Science：大大提升PD-1疗效，“新型抗癌药”明年开始人体试验！

肿瘤为了支持其失控的生长，会吞噬大量的营养物质。几十年来，科学家们一直在尝试开发可切断肿瘤“食物”供应的药物。

11月7日，最新发表在Science杂志上的一项研究中[1]，来自Johns Hopkins癌症免疫疗法Bloomberg-Kimmel研究所的团队揭示，一种在过去研发失败的抗癌药的升级版不仅能够阻止肿瘤细胞获取一种必需的营养物质，还可以刺激免疫细胞抑制癌细胞生长。

图片来源：Science

事实上，癌细胞“贪吃”不仅可为其生存和复制提供至关重要的分子，还会将其周围的环境变成酸性、缺氧的状态，从而阻碍免疫细胞消灭它们。一种名为谷氨酰胺的氨基酸是许多肿瘤大量需要的营养物质之一。

自20世纪50年代开始，研究者们就试图靶向肿瘤对谷氨酰胺的这种依赖，开发阻断其代谢的药物。其中，一种来自细菌的名为DON（6-diazo-5-oxo-L-norleucine，一种谷氨酰胺拮抗剂）的化合物在临床前研究中被证实可通过抑制允许癌细胞利用谷氨酰胺的多种酶来杀死肿瘤。然而，遗憾的是，在临床试验中，这种药物引发了严重的恶心和呕吐，一直未能被批准上市。

DON及JHU083的化学结构（图片来源：Science）

在这项最新发表的研究中，Johns Hopkins医学院的免疫学家Jonathan Powell及其同事开发了一种可能更容易被胃接受的新版DON——JHU083（Ethyl 2-(2-Amino-4-methylpentanamido)-DON）。与原版DON相比，JHU083携带了两个化学基团，使其在到达肿瘤附近前一直保持惰性。到达肿瘤附近后，通常在肿瘤周围游荡的酶会移除这些“分子手铐”（即化学基团），从而释放药物，使其杀伤癌细胞。

“借助这种方法，绝大多数活性药物能够到达我们的目标位置。”Powell说。

JHU083的抗肿瘤作用（图片来源：Science）

为了测试JHU083的抗癌活性，Powell团队首先向小鼠体内注射了4种类型的癌细胞（MC38结肠癌细胞、EL-4淋巴瘤细胞、CT26结肠癌细胞以及B16黑色素瘤细胞）以诱导肿瘤，然后，他们用JHU083治疗了其中一些癌症小鼠。结果发现，这种新版的DON对所有四种肿瘤都有效，可显著抑制肿瘤生长，改善小鼠生存。例如，在未经治疗的小鼠中，结肠癌肿瘤在大约3周后增长了5倍以上，但接受JHU083治疗的小鼠，肿瘤缩小且几乎消失了。

JHU083联合PD-1抗体（图片来源：Science）

该研究还调查了JHU083与PD-1抗体的联合治疗，并发现，两种药物同时给药可诱导最有效的抗肿瘤响应。与PD-1抗体单药治疗相比，用JHU083+PD-1抗体联合治疗荷瘤小鼠可显著改善抗肿瘤效应：在MC38结肠癌模型中，联合治疗组的完全缓解率接近100%（PD-1抗体单药治疗组，没有小鼠达到完全缓解）。

在作用机制方面，科学家们发现，JHU083不仅能抑制谷氨酰胺代谢，还扰乱了细胞生物化学的其它方面，比如利用葡萄糖的能力。更意外的是，JHU083还增强了T细胞摧毁癌细胞的能力。

高度增殖的细胞、谷氨酰胺被抑制剂的MC38癌细胞以及谷氨酰胺被抑制的效应CD8+ T细胞中基础代谢通路的相对活性模式图（图片来源：Science）

通常，科学家们会担心，靶向癌细胞代谢的药物也会毒害包括抗肿瘤T细胞在内的正常细胞。但在该研究中，Powell等发现，被JHU083剥夺谷氨酰胺的T细胞会转向利用合成DNA和其它关键分子所需原料的一种替代来源，但肿瘤细胞没有这种机制。研究者们认为，这表明，谷氨酰胺有望用作癌症免疫疗法的一种“代谢检查点”。

在一种新药的刺激下，T细胞(紫色)扑向癌细胞(黄色)（图片来源：KATERYNA KON/SCIENCE SOURCE）

印第安纳大学的肿瘤生物学家Ji Zhang表示，Powell等的发现令人惊讶，因为，他们的论文首次证明T细胞和癌细胞对谷氨酰胺抑制的反应是不同的。

德克萨斯大学西南医学中心的癌症生物学家Ralph DeBerardinis也认为，这项新成果非常引人注目，因为，仅需一种药物，就同时诱导了两种抗癌机制：让肿瘤“挨饿”，以及增强免疫细胞作用。

据悉，Powell团队将在明年开展JHU083的人体安全性测试。如果临床试验数据积极，该药将会成为一种新型的抗癌疗法。

小结

领域：癌症

杂志：Science

亮点：

1）最新发表在Science上的一篇论文揭示，一种新型抗癌药JUH083可通过阻断谷氨酰胺代谢以及刺激T细胞发挥抗癌作用来杀伤肿瘤；

2）研究中，JUH083对四种肿瘤有效，其中，接受JUH083治疗的结肠癌小鼠，肿瘤缩小且几乎消失了；

3) JUH083与PD-1抗体联合治疗可显著改善抗肿瘤效应：在结肠癌小鼠模型中，联合治疗组的完全缓解率接近100%；

4）相关研究团队将在明年开展JUH083的人体安全性测试。

相关论文：

[1] Robert D. Leone et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion.Science（2019）.

参考文献：

1# Revamped cancer drug starves tumors inmice（来源：Science）

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