糖尿病治疗突破成果！干细胞联合CRISPR，成功逆转小鼠糖尿病

Wolfram综合征是一种较为罕见的遗传性胰岛素依赖型糖尿病，患者在儿童期或青春期发病，每天需多次注射胰岛素。大多数患者后续会出现视力和平衡等问题，且许多患者会过早死亡，因此亟需替代疗法。

4月22日，来自华盛顿大学医学院的研究人员在Science Translational Medicine上发表的一项新研究为Wolfram综合征的治疗带来了重要突破。科学家们将由Wolfram综合征患者皮肤成纤维细胞产生的诱导多能干细胞（iPSC）成功转化为能产生胰岛素的细胞，且使用基因编辑工具CRISPR纠正了导致Wolfram综合征的基因缺陷。研究者们将经CRISPR纠正过的iPSC分化产生的β细胞移植到小鼠体内后成功治愈了小鼠的顽固性糖尿病。这些结果表明CRISPR技术有望用于治疗糖尿病，尤其是由单个基因突变引起的糖尿病。

图片来源：Science Translational Medicine

Wolfram综合征是由单个基因（WFS1）突变引起的，这为研究人员提供了一个契机来确定是否干细胞技术结合可用于纠正该遗传错误的CRISPR可能治疗这类糖尿病。

在这项研究中，研究人员采集了Wolfram综合征患者的皮肤成纤维细胞将其重编程为iPSC，然后使用CRISPR技术来纠正iPSC中导致Wolfram综合征的WFS1突变，之后再将经过CRISPR技术处理的iPSC分化为β细胞。

然后，研究人员将经CRISPR纠正的β细胞和未经纠正的β细胞（这类β细胞分化自未经CRISPR纠正突变的iPSC）进行了比较。结果显示，在试管实验和多种类型糖尿病小鼠模型中，经CRISPR纠正过的β细胞都能更有效地分泌胰岛素来响应葡萄糖。更引人注意的是，将CRISPR编辑过的β细胞植入小鼠皮下后小鼠的糖尿病迅速消失，且在接受监测的6个月中，小鼠的血糖水平均也保持在正常范围内。而接受未经编辑的β细胞治疗的小鼠仍患有糖尿病，这些新植入的β细胞可以产生胰岛素，但不足以逆转糖尿病。

经CRISPR纠正的细胞对葡萄糖的反应更强（图片来源：Science Translational Medicine）

CRISPR纠正后的细胞显示出更高的葡萄糖耐量（图片来源：Science Translational Medicine）

该研究的共同通讯作者Fumihiko Urano教授表示：“我们的结果证明了一个概念的可行性，即纠正导致或促进糖尿病的基因缺陷能制造出更有效地控制血糖的β细胞。同样的方法也可能会解决Wolfram综合征患者的其他问题，如视力障碍和神经退行性病变。”

未来，科学家们希望由干细胞制造β细胞的过程变得更加容易、侵入性更小，比如从血液或尿液样本诱导出能够分化为β细胞的iPSC，再将经CRISPR纠正突变后的β细胞移植回病人体内来治愈他们的糖尿病。“针对糖尿病患者的基因检测会指导我们确定需要纠正的目标基因，这将带来一种个性化再生基因疗法。” Urano教授补充说。

“这是首次有研究将CRISPR用于修复糖尿病患者的致病遗传缺陷并成功逆转糖尿病，”主要研究人员Jeffrey R. Millman博士说：“尽管在这项研究中，我们纠正的是单个基因引起的Wolfram综合征，但我们认为这也为将基因疗法应用于更常见的1型和2型糖尿病患者奠定了基础。”

相关论文：

[1] K.G. Maxwell elal. Gene-edited human stem cell–derived β cells from a patient with monogenic diabetes reverse preexisting diabetes in mice. Science Translational Medicine(2020)

参考资料：

1# Diabetes reversed in mice with genetically edited stem cells derived from patients（来源：medicalxpress）

新靶点

NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2

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