图片来源：Nature Reviews Drug Discovery早在19世纪70年代，著名免疫学家施洛斯曼（Schlossman）为了研究T细胞的发育和成熟，就在研究一种当时极为新颖的革命性方法来纯化单克隆抗体。
到1979年，Schlossman及其合作者已经鉴定出三种针对独特T细胞抗原的单克隆抗体。其中一种被称为OKT3，靶向当时未被命名的抗原，就是大名鼎鼎的CD3抗原，其在T细胞生物学中起到关键作用。研究人员很快意识到OKT3可以用于消耗T细胞，到1981年，他们在临床上测试OKT3作为一种免疫抑制剂来预防移植排斥反应。
1986年，OKT3（muromonab-CD3）获得了FDA的第一个治疗性单克隆抗体批准。用Schlossman的话来说，“那是一个爆炸性的时刻，我们碰到的一切都是金子！”
1994年，FDA批准了第二种治疗性单克隆抗体药物。在2015年，FDA批准了第50款抗体药物，6年后这个数量达到了100。
FDA每年审批的抗体药物分布(图片来源：Nature Reviews Drug Discovery)抗体的销售量也异常强悍，根据Cortellis数据库的数据，在2019年，抗体占销售量排名前20位的药物中的9种。当年这9种抗体的累计收入为750亿美元。
长期以来，单克隆抗体由于其对分泌或细胞表面靶点出色的亲和力和特异性，深受大家的关注。抗体也存在不同的形式，用于清除循环蛋白，彻底阻断信号传导途径，驱动细胞表面受体的内化和降解，将小分子有效载荷呈递到特定细胞类型，招募免疫细胞等。药物化学家需要花费数年的时间才能找到对特定靶标具有活性的小分子，而抗体的发现则可能需要几个月的时间。
根据Reichert对2005年至2014年间进入临床的569种抗体的分析，从I期临床到获得批准，总体成功率为22％，抗体在试验中成功的可能性是小分子的两倍。
抗体的不同形式(图片来源：Nature Reviews Drug Discovery)尽管抗体药物已达100种，但其覆盖的靶点仍然十分有限，其中10个靶点（配受体对）占据审批个数的42%。排在首位的是PD1/PDL1免疫检查点抑制剂，有7款药物被批准，耗竭B细胞的CD20单抗有6款药物。图片来源：Nature Reviews Drug Discovery
PD1 / PDL1抑制剂于2014年首次获批，默克（Merck & Co Inc）公司的PD1受体单抗pembrolizumab在2019年的收入超过110亿美元，到2025年可能达到240亿美元。百时美施贵宝的PD1单抗nivolumab在2019年获得80亿美元的收入，预计不久将超过100亿美元的门槛，后期辉瑞等外企也蜂拥而至。免疫抑制剂中，艾伯维的抗TNF药物阿达木单抗仍然是业界最为畅销的业务，在2019年收入近200亿美元，强生公司的英夫利西单抗在2019年收入超过50亿美元。“当第一个人吃了螃蟹，那么就会蜂拥而上”，其实当一个新靶点被发现时，改良新靶点，做me-better的药物要比做first in class的药物要容易很多。这其实对于患者确实有益，当游戏规则被改变的时候，低价策略能够使整个市场变得更为成熟和平稳。现在仍有870种抗体处于临床开发中，但约36%的集中在10个靶点中，如下表。图片来源：Nature Reviews Drug Discovery其实，从以上研究管线中不难看出，PD1 / PDL1，HER2，CTLA4，EGFR和CD20竞争依然非常激烈，其中比较新颖的靶点是4-1BB，LAG3和CD47。从下图也可以看出，癌症将继续在抗体领域占主导地位，然后是皮科和血液管线紧随其后。当然，随着我国医药企业的不断崛起，部分抗体研发也是由国内公司所驱动。每年进入临床的抗体(图片来源：Nature Reviews Drug Discovery)
FDA批准不同抗体的分布领域(图片来源：Nature Reviews Drug Discovery)
迄今为止FDA批准的产品多数为经典抗体，他们非常像人体自然状态下的抗体，包括人抗体，人源化抗体，嵌合抗体和鼠类抗体等。在销售量排名的前20名的抗体中，有19款为经典抗体。图片来源：Nature Reviews Drug Discovery其他形式的药物也在不断崛起，例如抗体-药物偶联物（ADC）由与药物融合的抗体组成。在大多数情况下，这些物质可用于将有毒的小分子直接递送至癌细胞。FDA于2000年批准了首个ADC类药物，即辉瑞针对CD33靶向的吉妥单抗ozogamicin，用于急性髓细胞性白血病（AML），FDA迄今已经批准了10个ADC类药物。其实影响抗体药物开发的方面有很多，主要因素在于与靶标相关的生物学，以及与抗体的作用机理（MoA）相关，其他因素包括生物化学以及靶标对活性抗体药物的暴露情况，如下图。果树模型代表了针对不同治疗目标的抗体药物开发的难度(图片来源：Nature Reviews Drug Discovery)
双特异性抗体已经成为抗体领域的后期之秀，迄今为止，FDA仅批准了2款双抗药物。据目前统计，有160款双抗或多抗处于临床试验当中。有一些候选药物可以在肿瘤免疫中临床获益，如2014年FDA批准的首个双特异性抗体，来自安进公司的blinatumomab用于治疗急性淋巴性白血病，一方面可以与CD19结合捕获恶性的B细胞，另一方面可以与CD3结合招募T细胞。但“细胞因子释放综合征”等安全隐患仍然需要重点关注。在双特异性抗体方面开发与技术的不断革新(来源：Nature Reviews Drug Discovery)
其他抗体开发途径也在不断的进展中，例如虽然我们可以特异性的阻断配受体的相互作用，但在模仿天然配体以激动细胞信号传递方面依然还远远不够。其实肿瘤免疫和自身免疫在很大程度上是相辅相成的，例如PD-1的拮抗剂可以通过抑制PD-1激活肿瘤免疫一样，PD-1的激动剂也可以通过抑制自身免疫亢进治疗克罗恩病。未来，只会更快，在抗体领域内100款药物可能只是刚刚起步，会有更多更高的抗体药物出现，也会有更多更特异的靶点出现，那个时候可能才是药企真正的江湖。参考文献：
1.Mullard A. FDA approves 100th monoclonal antibody product. Nat Rev Drug Discov. 2021 May 5. doi: 10.1038/d41573-021-00079-7. Epub ahead of print. PMID: 33953368.2.Labrijn, A.F., Janmaat, M.L., Reichert, J.M. et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov 18, 585–608 (2019). https://doi.org/10.1038/s41573-019-0028-13.Carter, P., Lazar, G. Next generation antibody drugs: pursuit of the 'high-hanging fruit'. Nat Rev Drug Discov 17, 197–223 (2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2017.2274.Mayes, P., Hance, K. & Hoos, A. The promise and challenges of immune agonist antibody development in cancer. Nat Rev Drug Discov17,509–527(2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2018.755.https://www.antibodysociety.org/resources/approved-antibodies/附表：欧盟或美国批准的抗体治疗剂或经过监管审查的抗体参考资料
1. Asher Mullard. FDA approves 100th monoclonal antibody product. Nature Reviews Drug Discovery. 2021，05 May
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