一个月前，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(O+Y)双免疗法正式在华获批，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。
一周前，O+Y二线治疗晚期NSCLC的Lung-MAP S1400I研究虽败犹荣，在JAMA oncol正式发表；仅隔一天，O+Y一线治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的CheckMate 651研究也公告失败。
不过，这点波折，对于见惯了风浪的O+Y而言，或许算不了什么。
2015年以来，O+Y在FDA陆续获批了包括黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、胸膜间皮瘤在内的多项适应症。
硕果累累的背后，是不同适应症多项临床研究的巨大投入。根据医药魔方NextClinTrial数据库，排除探索性质的早期临床，O+Y共计开展了30项以药品注册或变更指南为目的的关键临床试验。
既往，NSCLC“chemo-free”免疫治疗方案受限于PD-L1表达水平，CheckMate-227/9LA的成功标志着首个广泛患者人群获益的“chemo-free”一线方案出炉。
荣登柳叶刀的CheckMate-743打破僵局，成为第一个也是唯一一个证明一线免疫疗法延长恶性胸膜间皮瘤生存期的III期临床试验。
此外，O+Y还是第一个针对中等/高风险肾细胞癌比舒尼替尼更优效的组合疗法，且生存获益跟PD-L1表达状况无关；第一个获批用于MSI-H/dMMR型结直肠癌二线治疗的肿瘤免疫组合疗法......
执子之手还是七年之痒？
自2015年9月FDA首次批准，到2021年6月在华获批，伊匹木单抗和纳武利尤单抗即将迈入它们婚姻生活的第七个年头。
图注：PD-1和CTLA-4的协同作用机制（T 细胞的激活是由 TCR 和 CD28 受体与位于 APC 上的 MHC-II 和 B7 共刺激分子的相互作用介导的。一方面，抗 CTLA-4 抗体可有效抑制B7 结合传递的抑制信号；另一方面，抗 PD-1/PD-L1 抗体可抑制T 细胞和肿瘤细胞之间的 PD-L1 结合）来源：参考文献[2]
尽管纳武利尤单抗和伊匹木单抗的组合，通过靶定两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4），以互补方式展现潜在的协同作用机制，取得了不少有希望的临床结果。然而，安全性问题减缓了此类策略的发展。
数据显示，与PD-1/CTLA-4单药治疗相比，联合治疗的更高收益是以更高的免疫治疗相关不良反应（irAE）为代价，包括皮疹、瘙痒、腹泻、肝炎、肺炎、甲状腺功能减退症等。如果不及时检测和控制，可能会危及生命。
换句话说，由于 irAE 的管理和免疫抑制治疗方案的应用需要密切沟通，因此与医护人员沟通有困难、依从性低、外地就诊的患者可能不是联合免疫治疗的合适人选。
CTLA-4的悲喜并不相通？
虽然磕磕绊绊，伊匹木单抗和纳武利尤单抗好歹扯了证，不温不火地过日子。相比之下，伊匹木单抗和帕博利珠单抗组合在晚期NSCLC一线失利的KEYNOTE-598研究就有些令人摸不着头脑。
KEYNOTE-598研究关键数据（来源：WCLC 2020）
同样是CTLA-4联合PD-1，为何O药可以，K药不行？JCO同步发表期刊原文的讨论部分如此写道：“KEYNOTE-598研究中，对照组（K药+安慰剂）的OS与既往KEYNOTE-024/042研究PD-L1 TPS≥50%人群的历史数据一致；试验组（K+Y）的OS获益也与CheckMate-027研究的PD-L1≥50%亚组数据相近。虽然不同试验间的横向对比需要谨慎，上述发现提示K+Y的阴性结果不能解释为人群基线差异。”
接下来，作者分析道，对于可以从免疫治疗获益的PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC人群，CTLA-4/PD-1组合疗法可能并不能在PD-1抑制剂的基础上提供额外的获益。“It is plausible that despite having different targets and mechanisms of action, combined CTLA-4 and PD-1 inhibition may not provide benefit beyond PD-1 inhibition alone in this NSCLC population most likely to benefit from immunotherapy.” 虽然答案依旧不为人知，但已经足够让业内人士浮想联翩。
没有最惨，只有更惨。另一款CTLA4单抗替西木单抗联合PD-L1单抗度伐利尤单抗开展了10项以药品注册为目的的关键临床试验，已经披露结果的半数研究中，失败率不可谓不高，同样让人捏了一把汗。
替西木单抗联合度伐利尤单抗核心临床布局（来源：NextClinTrial数据库）
尽管前景并不十分明朗，押宝CTLA-4组合疗法乃至CTLA4/PD-(L)1双抗的企业并不在少数。比如默沙东从康方生物引进抗CTLA-4单抗quavonlimab联合pembrolizumab的Q+K组合，2020年12月公布了积极的 I/II期研究数据；康宁杰瑞PD-L1/CTLA4双抗KN046、康方生物PD-1/CTLA4双抗AK104也陆续在多种实体瘤披露了令人鼓舞的早期数据。
一周之前，7月15日，贝达药业宣布和 Agenus共同申报的巴替利单抗（PD-1）和泽弗利单抗（CTLA-4）联用治疗晚期实体瘤的临床试验已获 NMPA 批准开展。紧随其后，昨日，天演药业宣布抗 CTLA-4 单抗候选产品ADG116和 ADG126与默沙东的帕博利珠单抗将启动两项开放标签、剂量递增与拓展研究的临床试验，以评估该联合用药在晚期/转移性实体瘤患者中的临床疗效。
或许，联合疗法也是一座围城，城外的人想进来，城里的人想出去。爱情是一个亘古的谜题，不同CTLA-4之间的悲喜并不相通。
未来，被寄予厚望的CTLA4/PD-(L)1组合疗法仍有很长的路要走：CTLA-4抑制剂的风险/获益比和临床活性是否可以通过改变剂量、给药方案、生物活性、作用部位得到实质性改善？不同CTLA-4单抗（如quavonlimab和ipilimumab），乃至PD-(L)1/CTLA-4联合疗法和双抗之间，是否可能开展一项大型的随机对照试验（大概率无法依赖企业发起）？“最佳”剂量和方案如何因疾病而异？此外，如何识别生物标志物，以预测最佳响应人群和治疗介导的毒性，也是一个重要的未解决的难题。
临床价值为导向的临床研发，医药魔方Med将持续保持关注。
参考资料：
1.Nat Rev Drug Discov. 2021 Mar;20(3):168-169.
2.Int J Mol Sci. 2020 Jun; 21(12): 4427.
3.Ann Oncol. 2021 Mar;32(3):295-297.
4.J Clin Oncol. 2021 Jul 20;39(21):2327-2338.
专属读者群神秘入口
↓↓原始文献、读者福利、一网打尽↓↓
点亮“在看”，好文相伴
联系客服
