肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是原发性肝癌中最常见的一种，也是全球第六大最常见的癌症。乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）是导致肝细胞癌的主要原因，在亚洲，至少80%的HCC病例是由HBV感染引起的。
肝移植是常见的HCC治疗方法之一。然而，接受肝移植的患者仍有可能出现HBV相关的肿瘤复发。由于乙肝病毒将病毒基因整合进宿主细胞，表达并呈递病毒肽段，因此HBV病毒肽段可以作为靶向杀伤肝癌细胞的靶点。通过工程化改造，使T细胞表达针对HBV病毒肽段的T细胞受体（T cell receptor, TCR）靶向癌细胞表面呈递的HBV病毒肽段，进而杀死肝癌细胞是一种有希望的治疗选择。然而，由于肝移植患者必须服用免疫抑制药物以防止移植器官出现排斥反应，这会很大程度上会使得细胞治疗的效果大打折扣。近期，杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员与来恩生物共同设计了一款新颖的工程化免疫细胞，可以靶向肝移植患者中复发的癌细胞，同时避免患者为了防止器官排斥而服用的免疫抑制药物的影响。相关研究结果发表在Hepatology杂志上。
来源：Hepatology
领导这项研究的杜克-新加坡国立大学医学院的Antonio Bertoletti教授解释说：“我们开发的这种方法，使用了基因编辑的方式赋予了T细胞对两种常用的免疫抑制剂他克莫司（tacrolimus, TAC） 和吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）的耐药性。同时最大限度地降低了潜在器官排斥的相关风险。重要的是，我们的T细胞对免疫抑制剂的耐药只持续大约4天，之后它们就恢复了对药物的敏感性。”Antonio Bertoletti教授
Bertoletti教授及其同事通过测试TAC和MMF对HBV TCR-T的作用开始了他们的研究。他们发现这两种药物，特别是两药联合使用时显著降低了HBV TCR-T杀死癌细胞的能力。于是，研究小组考虑重新设计T细胞，使其具有抵抗TAC和MMF抑制免疫细胞的能力。通过基因编辑的方式，引入了突变型的calcineurin B (CnB) 和IMPDH，阻断了免疫抑制剂TAC和MMF对T细胞的抑制作用，使得这些具有耐药性的T细胞即使在患者因为病情需要使用免疫抑制剂的情况下仍能发挥作用。设计免疫抑制剂耐药性“铠装” (IDRA) TCR重定向T细胞的策略。示意图说明了开发暂时性IDRA TCR T细胞的方法。I）使用smart target pool siRNA靶向FKBP1A mRNA；II）电穿孔mRNA编码突变的CnB和突变的IMPDH。（来源：Hepatology）总结来说，这项研究探讨了一种能逃避免疫抑制剂的TCR-T细胞，具有很好的临床应用价值，可用于治疗接受过器官移植患者中发生的HBV-HCC复发和病毒感染，比如Epstein Barr病毒和巨细胞病毒的重新激活而导致的感染。
来恩生物首席医学官(CMO) 王婷婷博士
除了靶向肿瘤相关抗原，靶向病毒抗原的一类TCR-T疗法最近也取得了积极进展。病毒抗原是外源蛋白，针对它的TCR往往亲和力较高。另外，病毒抗原在正常组织中无表达，因此靶向病毒抗原的TCR特异性较好，不容易发生脱靶效应带来的副作用。来恩生物最初选择以TCR-T细胞疗法治疗由乙肝病毒（HBV）引起的肝细胞癌（HCC），主要源于科学创始人Antonio Bertoletti 教授30年来在HBV领域以及TCR-T领域的耕耘，在体外和动物试验都证实了靶向HBV可以有效的杀死肝癌细胞并控制肿瘤的生长。公司主要管线产品HBV特异性TCR-T细胞LioCyx采用mRNA瞬时HBV-TCR 表达，提升了患者的安全性。I期临床试验中，晚期原发性肝癌患者接受了LioCyx治疗，结果显示其具有良好的安全性和显著的初步疗效：在临床试验中，没有患者发生细胞因子风暴（CRS）和神经毒性（ICANS）。1例患者获得确切的部分缓解（PR )并持续27.7个月; 2例稳定病情（SD），其中1例持续了9.7个月。疾病控制率达到60%。更重要的是，中位生存期为33个月，达到了目前标准疗法的３倍。来恩生物正在进行国际多中心的II期临床试验，目前已经提交美国FDA的新药研究申报，之后会申请其它国家和地区的申报，包括中国和新加坡等。
来恩生物CEO 彭晓明博士
尽管 CAR-T 疗法对 B 细胞谱系的血液系统恶性肿瘤产生了显著疗效，但大多数实体瘤未能对 CAR-T细胞产生显著反应，而实体瘤占所有肿瘤中的90%, 所以迫切急需更多的创新疗法来攻克实体瘤。T细胞受体（TCR）由于其特定的结合原理，能够靶向肿瘤细胞表面和内部的抗原，因此与CAR-T疗法相比，TCR-T疗法有更多细胞内的靶点选择。另外，因TCR-T疗法靶向通过MHC呈递在细胞表面的病毒抗原，不识别游离抗原，因此不会受到血清中大量游离抗原的影响。最近几年，TCR-T疗法在治疗实体瘤方面显示出前所未有的前景。目前最为成功的范例当属Adaptimmune公司靶向MAGE-A4用以治疗滑膜肉瘤的管线，在几乎所有评估的滑膜肉瘤患者中都能观察到肿瘤缩小。该公司预计会在2022年获得FDA首个针对实体瘤治疗的TCR-T产品的上市批准。虽然滑膜肉瘤是一种罕见的肿瘤，但TCR-T的疗效在实体瘤上得到概念验证并获得FDA的上市批准无疑将是令业界振奋和鼓舞的事情。另一家名为Immunocore的公司则将TCR的应用和抗体组合，开发了类似双抗的ImmTAC技术，将T细胞带到肿瘤细胞附近进行细胞杀伤。可见TCR的应用已经越来越广泛，预期未来TCR的相关疗法可能迎来一轮爆发。当然，TCR-T 疗法的开发仍面临着多方面的挑战：1）第一个挑战是对抗原呈递蛋白HLA的依赖性。由于TCR与靶点的结合依赖于HLA呈递靶点肽段，因此最优的情况是检测患者的HLA配型，使用最适合的TCR进行精准治疗。2）其次, 提高T细胞在肿瘤组织的浸润，解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制也是TCR-T细胞疗法亟待解决的问题。3）此外，从患者的可及性的角度来说，细胞疗法的治疗成本也是需要进一步进行调整。来恩生物正在积极布局，开展克服上述挑战的系列研究工作，以推进TCR-T疗法攻克实体瘤。同时，公司也在开发以其他病毒作为靶点的TCR，用来治疗其它病毒相关性的实体瘤和感染性疾病。1# Morteza Hafezi et al. Immunosuppressive Drug Resistant Armored TCR T cells for immune‐therapy of HCC in liver transplant patients, Hepatology (2020). DOI:10.1002/hep.316622# Armouring anti-cancer T cells against immunosuppressants（来源：DukeNUS官网）
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