众所周知，细胞的生长和分裂过程由基因控制，当这一正常过程出错时，细胞可能会生长失控形成癌症，并产生新的蛋白质继续为其提供营养。
近期，瑞典Karolinska研究所的科学家们锁定了其中一种蛋白质——eIF4A3。他们调查了该蛋白及其在癌细胞生长过程中所扮演的角色，并指出控制癌细胞中eIF4A3的过度生成将促使癌细胞发生变化，导致其停止分裂并最终死亡。相关研究成果于8月4日发表在Science Advances杂志上。研究小组相信这一发现会激发新的癌症治疗方法的发展。
来源：Science Advances
这项研究首先通过对公开的癌症患者数据的分析表明，eIF4A3在癌症中的高表达与核糖体生物合成（ribosome biogenesis，RiBi）升高和不良预后相关。
eIF4A3在癌症中的高表达与RiBi升高和不良预后相关。（来源：Science Advances）
研究还证明eIF4A3缺失会破坏RiBi的过程，从而改变癌细胞中蛋白质的产生。
eIF4A3，也称DDX48，是一种ATP依赖的RNA解旋酶，属于eIF4A家族。作为外显子连接复合体的一部分，它参与各种转录后调控过程。研究发现eIF4A3定位于核糖体小亚基加工体（small subunit processome）的核仁中，并通过R-loop清除调节rRNA的加工。
核糖体是细胞内蛋白质合成重要的细胞器，合成新核糖体的过程被定义为RiBi。RiBi是一个高度复杂的过程，包括核糖体RNA（ribosomal RNA, rRNA）转录、 rRNA前体加工和核糖体亚基组装。任何这些步骤中的失常都可能导致RiBi应激的情况，通常表现为核仁形态的改变、RNA聚合酶I（Pol I）转录的调控解除、tempered translation和受损RiBi检查点（IRBC）的激活。借此，5S rRNA与核糖体蛋白（RPs，主要是L5和L11，也称uL18和uL5）一起从核仁释放，与MDM2（p53的关键负调节因子，在肿瘤中高表达）结合，从而隔离MDM2，导致p53变得稳定、转录活跃。
eIF4A3在剪接、RiBi和MDM2-p53控制中作用的图解模型总结。（来源：Science Advances）
由此可见，阻断eIF4A3将激活p53。我们知道，p53是一种可通过阻止DNA受损细胞复制来预防癌症的蛋白质，而另一种蛋白质——MDM2常常阻止p53在癌细胞中正常工作。
由于约50%的人类癌症中保留着野生型p53基因，只是这些p53的肿瘤抑制功能被MDM2等信号分子削弱了，因此科学家们希望通过开发小分子抑制剂来阻断p53与MDM2之间的相互作用。
elF4A3阻断剂似乎能解决这个问题。就像文章的第一作者Dimitris Kanellis所说：“有趣的是，我们注意到阻断eIF4A3也意味着MDM2蛋白发生了改变。这一变化有助于维持和加强p53，帮助抑制癌细胞生长。”
进一步研究证明，EIF4A3缺失通过IRBC介导的p53诱导和细胞周期调节因子转录的重编程诱导细胞周期阻滞。EIF4A3基因敲除能通过多种机制诱导细胞死亡。
EIF4A3的缺失以时间依赖性方式降低骨肉瘤U2OS细胞存活率。（来源：Science Advances）
这些研究结果将有助于选择最有可能对eIF4A3抑制应答的患者。例如，结肠肿瘤通常生长迅速并表达高水平的核糖体，而一些肉瘤过度产生MDM2。
研究人员相信，已经在使用的抗癌药物和eIF4A3受体抑制剂之间可能存在协同作用，基于这种预感，他们目前正在计划进一步的研究。
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