干货！百济神州的早期研发管线和研究项目（附PPT）
8月25日，百济神州举办研发日投资者线上会议。介绍了公司主要产品研究进展及早期管线。（给公众号发送“百济神州”下载PPT版本）。百济神州目的是通过成本和速度的竞争优势打造全球生态系统。目前公司有7000多名员工，遍布全球5大洲、17个地区。百济神州已成功从建立早期核心能力和人才队伍的第一阶段（2011-2018）成功步入扩展新能力和培养更多人才的第二阶段（2019-至今）。科学家人数已从150-200人扩展至800人。研发模式已从以往小规模自研1-3个项目向投资新的平台和技术，并通过投资组合管理提高效率转变，管线中目前已有50+个临床前项目，约一半具有first-in-class潜力。百济的全球临床开发团队规模已达到1700人，是全球肿瘤领域最大的临床开发团队之一，基本上摆脱了对CRO依赖，以更好地控制质量、速度、成本。其临床开发项目遍布全球40+地区，接近一半试验受试者来自中国以外地区。百济神州通过独特的运作模式，驱动产品开发速度和成本优势。比如利用中国患者临床研究费更低（仅为美国的1/3），而临床试验入组率最高的特点，在中国招募更多受试者。从产品管线上看，百济神州“第一个十年”最早布局的PD-1、BTK抑制剂、PARP抑制剂已实现商业化。第二波创新靶点BCL-2、TIGIT、OX40候选药物已进入临床。现在和未来，百济神州将布局更具创新性、更加前沿的疗法和技术，包括PROTAC、ADC、双抗/三抗、CAR-NK细胞疗法，mRNA疗法等。从产品开发策略上看，授权、合作也是百济神州主要业务模式。百济神州已先后与国内外多家先进公司达成合作，包括从安进引进基于Bite双抗平台开发的多款产品，与诺华达成替雷利珠单抗海外授权等。
血液肿瘤领域BTK抑制剂泽布替尼已实现商业化，在与伊布替尼治疗复发或难治性CLL/SLL的头对头III期研究中展现出更好的疗效和耐受性。在研BCL-2抑制剂BGB-11417有望成为同类最佳，BCL2蛋白抑制作用较维奈克拉更强，并且能克服维奈克拉（Bcl-2-G101V突变）耐药，目前处于I/II期研究阶段。百济神州目标是建立以PD-1为中心的强大实体肿瘤产品组合。Ociperlimab是当前开发进程中最先进的抗TIGIT抗体之一，具有完整的Fc功能。它与PD-1具有协同作用，能够增强PD-1在PD-1敏感肿瘤中的抗肿瘤活性。已开展2项与替雷利珠单抗联用全球性III期研究和多项II期研究。独特OX-40激动剂BGB-A445与临床阶段的其他OX40单抗不同，不阻断OX40-OX40L结合，保留了OX-40配体在APC细胞中的信号通路，使T细胞活化最大化。已在单药或联合治疗中显示出初步疗效，将于今年晚些时候或明年初开始剂量扩充/II期研究。HPK1对T细胞活性具有负调节作用，与PD-1具有协同作用，由于ATP Km很低，很难实现良好的效价和选择性，因此是难成药靶点。BGB-15025是一款潜在first in class HPK1抑制剂。经过十年积累百济神州产品组合已从传统小分子、单抗向更具创新性的技术和平台发展。今后，百济神州将打造传统小分子、CDAC（PROTAC）、双抗/多抗、ADC、细胞疗法、细胞因子疗法多平台。基于蛋白降解技术，百济神州开发专有CDAC（PROTAC）平台，靶向难以成药的靶点或突变蛋白。百济神州CDAC可识别更广泛E3泛素连接酶，无组织特异性，能减少剂量限制性毒性，克服与E3相关耐药。并且还具有肿瘤细胞选择性降解作用。首个BTK CDAC产品BGB-16673已进入临床，临床前模型显示BGB-16673能克服C481S耐药，具有高选择性，高生物利用度和长半衰期。百济神州开发了10+种基于肿瘤相关抗原（TAA）的肿瘤选择性靶向疗法。包括双/三特异性抗体、CAR-NK细胞疗法、ADC疗法。基于羊驼单域抗体（SdAb）平台、人SdAb噬菌体库、通用轻链平台、工程化ScFv平台开发的双/三特异性抗体药物靶向T细胞CD3、4-1BB受体和NK细胞CD16受体。今年6月，百济神州与Shoreline达成全球化合作，通过诱导多能干细胞（iPSC），共同设计开发同种异体即用型、标准化靶向自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞疗法。百济神州正在开发下一代ADC，通过Ambrx定点偶联技术，实现均匀药物抗体比(DAR)，创新的linker可改善ADC的生物物理性质和稳定性，并增强肿瘤选择性切割。此外，百济神州正在开发靶向TLR7/8的具有免疫激动作用的抗体偶联物，即可激活抗原提呈细胞（APC，包括Mφ、DC等），杀死肿瘤细胞。通过细胞因子激活免疫系统已成为肿瘤研究一项有吸引力的治疗方式。百济神州开发的肿瘤特异性细胞因子能够介导免疫细胞激活，并使外周不良反应最小化。未来两年内，百济神州管线中将有10+款早期产品进入临床。
泽布替尼和替雷利珠单抗为百济神州产品经营奠定了基础。围绕这些基础资产建立的深厚产品组合很多已进入关键后期开发阶段。规模、速度和成本上的优势和独特的临床开发策略将加速其研发进展，而更多创新产品的布局使其向全球首创全面发力。
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