心肌梗死（MI）后的药理和外科干预改善临床结果，但不能恢复受损组织的功能。因此，研究人员正在探索心肌梗死后心脏修复的新策略，包括将干细胞或心肌细胞输送至受伤心脏；然而，细胞往往会引起心律失常，其作用和作用方式仍不清楚。来自哥伦比亚大学的一项最新的研究描述了一种新的无细胞疗法，其通过递送从人诱导多能干细胞分化的心肌细胞（iPS-CM）中分离的外泌体来改善大鼠心肌梗死后的心脏恢复。
基于细胞和EV治疗的潜力和挑战。使用干细胞或分化的心肌细胞的细胞疗法已经表现出使受损心脏再功能化能力的临床效用。当直接注入心脏时，干细胞和心肌细胞都能使心脏功能恢复并改善临床结果。然而，使用细胞治疗会带来许多挑战。具体而言，干细胞疗法仅表现出适度的效应，而心肌疗法具有诱发心律失常的高倾向。干细胞EV也能够使受损心脏再功能化，介导心肌梗死后心脏的再生。然而，干细胞EV的成分并非特定于心脏过程。研究人员推测，iCM与未分化的iPS细胞不同，它会分泌携带CM特异性成分的EV，这些成分可以靶向心肌，从而发挥心脏保护功能，并促进心肌梗死后的恢复。
“我们问自己，是否能够在不使用细胞的情况下获得心脏细胞疗法的好处，”该研究的通讯作者Gordana Vunjak-Novakovic解释说。尽管移植细胞滞留率低，细胞移植改善了心肌梗死后的心脏功能，这是一种“hit-and run”机制，表明细胞分泌组介导了心脏修复。先前的研究已经表明，由干细胞或祖细胞分泌的细胞外囊泡（EV）可以改善心脏修复；Vunjak-Novakovic及其同事假设，考虑到其心脏特异性成分，来自iPS-CM的EV（iCM-EV）比来自iPS细胞的EV（iPS-EV）更具治疗性。EV中的生物活性分子包括miRNAs。miRNA分析证实，与iPS-EVs相比，iCM-EV富含更多的靶向参与心脏过程和肥大的基因的miRNAs。
将人iPS-EVs和iCM-EVs包装进水凝胶贴片中，并置于MI后的大鼠心肌上。心肌梗死后2周，与未处理组和iPS-EVs处理相比，iCM-EVs减少了心脏扩张并改善了功能。此外，MI后4周时，与未处理组和iPS-EVs处理相比，iCM-EVs的递送显著减少了梗死面积和心肌细胞肥大。iCM-EVs未导致致心律失常，并且减少受损心脏中的细胞凋亡。“我们对这种治疗的前景感到非常兴奋。这种无细胞治疗方法的优势在于大大简化了FDA的监管程序，”Vunjak-Novakovic总结道。
模式图：通过水凝胶贴片递送多能干细胞源心肌细胞衍生的细胞外囊泡增强心脏修复。
为了治疗受损的心脏组织，使用iPS细胞的干细胞疗法已被证明仅适度有效，在宿主组织中iPS细胞驻留少。通过心脏特异性重编程因子将iPS细胞定向分化为心肌细胞（iCMs）可提供大量的心肌细胞，这类细胞的移植可使梗死心脏重新肌化。这种方法的缺点包括由于残留的iPS细胞造成畸胎瘤形成的风险、宿主免疫原性应答和心律失常。从iCMs纯化的胞外囊泡提供了无细胞方法，可将心脏特异性生物分子递送至受伤组织。将iCM-EVs封装在基于胶原的水凝胶贴片中可以使分子持续长期释放到周围环境中。该方法通过减少输送分子的冲刷和延长治疗来改善直接注射的缺点。绿色代表优点，红色代表缺点。MI：心肌梗塞。
参考文献：
Liu, B., et al. (2018). "Cardiac recovery via extended cell-freedelivery of extracellular vesicles secreted by cardiomyocytes derived frominduced pluripotent stem cells." Nature Biomedical Engineering 2(5):293-303.
Heallen, T. R. and J. F. Martin (2018). "Heart repair viacardiomyocyte-secreted vesicles." Nature Biomedical Engineering 2(5):271-272.
Le Bras, A. (2018). "Exosome-based therapy to repair the injuredheart." Nat Rev Cardiol.
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