东南大学：间充质干细胞来源的外泌体miR-125b-5p在急性肾损伤中促进肾小管修复

间充质干细胞衍生的外泌体（MSC-exos）是急性肾损伤（AKI）的无细胞治疗方式之一。但MSC-exos在促进肾小管修复中的潜力及其潜在机制仍然未知。来自东南大学中大医院刘必成、吕林莉课题组的研究人员发现，MSC-exos可以改善缺血性AKI，并通过靶向mis-125b-5p / p53途径促进肾小管修复，MSC-exos可作为AKI的有前途的治疗策略。该研究发表于Theranostics杂志上。

急性肾损伤（AKI）是以肾功能突然下降为特征的常见综合征。大约10％-15％的住院患者以及超过50％的重症监护病房患者都会发生AKI。AKI是院内死亡率的独立预测指标，对于那些幸存者而言，其发展为慢性肾脏疾病或终末期肾脏疾病的风险很高。因此，迫切需要为AKI患者寻找具体的治疗策略。肾缺血/再灌注（I / R）损伤是AKI的主要原因，其特征为肾小管致死性和亚致死性损伤。研究表明，肾小管的适应不良和不完全修复可导致肾纤维化的进展。因此，保护肾小管上皮细胞（TECs）免受缺血性损伤并促进肾小管修复对于改善缺血性AKI的结果至关重要。

间充质干细胞（MSCs）具有自我更新、分化、免疫调节和营养支持的能力，由于其具有创造有利于修复受损组织的微环境的能力，因此是再生医学中的应用热点。最近的一项临床试验表明，自体MSC不仅可以增加血流量和肾小球滤过率，而且可以减轻狭窄后肾脏的炎症。然而，基于MSC的治疗的短期和长期安全问题，例如栓塞、免疫原性和肿瘤形成的风险，是其临床应用的主要障碍。

 外泌体是几乎所有类型的细胞分泌的一类主要的细胞外囊泡（EV），通过转移生物活性分子（例如mRNA、非编码RNA、脂质和蛋白质）来介导细胞间的通讯。源自MSC的EV成为了替代MSC的治疗方法。在先前的研究中，研究团队发现来自MSC的外泌体（MSC-exos）可以通过抑制炎症来显著减弱顺铂诱导的AKI。尽管MSC-exos的确切机制并不完全清楚，但抗炎、抗凋亡、免疫调节和促进增殖均有助于AKI的治疗。探索MSC-exos在AKI治疗中的潜在机制，特别是对于肾小管修复，对于这种新型疗法的临床应用至关重要。

大量研究证明，富含MSC-exos的特异性miRNA可能促进了AKI和其他疾病的恢复。miR-100-5p富集的MSC-exos通过抑制哺乳动物关节炎中雷帕霉素的作用靶点来减轻软骨损伤。含有miR-26a-5p的脂肪间充质干细胞EV可预防糖尿病性肾病。此外，EV中miRNA的耗竭显著削弱了其在甘油诱导的AKI中的再生潜力，这表明miRNA在MSC-EV的治疗作用中起着至关重要的作用。因此，研究人员探索了MSC-exos在肾小管修复中的功效以及特定miRNA在此过程中的作用。

在这项研究中，研究人员证明了MSC-exos在鼠缺血性AKI中的生物分布和治疗益处。MSC-exos积累在受损的肾脏中，尤其是在近端小管中，这归因于外泌体表面的整合素。通过限制TECs的细胞周期停滞和凋亡，用MSC-exos进行治疗可明显减轻肾脏I / R损伤。通过高通量miRNA测序（miRNA-seq）对MSC-exos的外泌体miRNA进行分析后，研究人员证明MSC-exos通过miR-125b-5p / p53信号介导的肾小管修复发挥了肾脏保护作用。富含MSC-exos的miR-125b-5p抑制了TECs中p53的蛋白表达，不仅上调CDK1和Cyclin B1逆转了G2/ M的阻滞，而且调节Bcl-2和Bax最终抑制TEC凋亡。这项研究支持了MSC-exos作为AKI术后肾小管修复的一种创新治疗方法。

参考文献：Exosomal miR-125b-5p deriving from mesenchymal stem cells promotes tubular repair by suppression of p53 inischemic acute kidney injury. Theranostics. 2021 Mar 11;11(11):5248-5266.

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