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活性成分职业暴露限度与等级
药物生产过程中的暴露，存在职业危害风险和产品交叉污染风险，为了保证操作人员的安全，防止生产的有毒物质对人员造成危害，我们就需要根据所生产药物的毒性确定其职业接触限值（Occupational Exposure Limit，OEL）。根据化合物的药理或毒理特性，制定职业暴露等级（Occupational Exposure Band，OEB)的目的为各个产品生产选择合适的生产设施和操作规程，制定一个分级标准。[1]
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政策法规与指导意见
对于识别出的职业病危害因素，要了解它们的职业接触限值（OEL），和生物接触限值（biological exposure limits，BELs；生物接触指数，Biological Exposure Indices，BEIs；或生物限值，biological limit values，BLVs），以便开展监测和评价。
根据国家药监局核查中心（CFDI）于 2023 年 3 月 6 日发布的《药品共线生产质量管理指南(发布稿)》，基于健康的暴露限度（Health-Based Exposure Limits, HBEL）应该计算为每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）或每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure, ADE）。这些值之间能够有效比较，并且代表着对任何给药途径下终生摄入低于等于该剂量时不可能导致不良反应的日暴露值的估测。
由于药物的特殊性，国家对于具有药物活性的物质目前还没有公布职业接触限值的，需要由用人单位依据相关研究和毒理学数据自行制定内部的职业接触限值（OEL）或者职业接触分级（OEB）。
此外，用人单位可以自行参考其他国家职业健康管理机构发布的接触限值，如美国 OSHA（Occupational Safety and Health Administration）、英国 HSE（Health and Safety Executive），以及受广泛认可的机构如美国 ACGIH（American Conference of Governmental Industrial Hygienist）等发布的职业接触限值（OEL）。[2]
高活性药物的泄露会严重危害到操作人员的生命安全，对于高毒高活产品的生产中，需要特别关注产品的毒理、药理和活性，在整个厂房设计、设备选型、人物流流向、生产管理中采取合理有效的预防管理措施，避免高毒高活产品对生产环境的影响，尽可能使用专用设施、专用设备、一次性使用技术或密闭设备进行生产，避免和减少对其他产品的影响。
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活性成分 PDE/ADE 计算及暴露限度等级划分
对于产品是否为高毒高活产品参考《Application of the threshold of toxicological concern concept to pharmaceutical manufacturing operations》，制定分类分级标准可同时基于健康的暴露限度（HBEL）的工具，基本策略如下：
（1）在条件允许的情况下首先选择使用基于健康的暴露限度（HBEL）值（如 ADE 或 PDE）的方法来进行药品共线生产的风险评估。
（2）在使用 PDE 或 ADE 值时，按照以下危害递增原则建立标准并对产品进行评估：
图：基于健康的暴露限度危害递增示意图
（3）由于某些原因无法获得药品的基于健康的暴露限度（HBEL）值时，其次考虑选择使用药品职业接触限值（OEL）的方法来进行药品共线生产的风险评估，同时参考以下示意图进行 OEL 值和 HBEL 值的换算。
图：基于健康的暴露限度和职业接受限值换算示意图
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获取活性成分 PDE/ADE 方法
由行业专业的毒理学家来制定
他们会审核各种可以获得的毒性和临床数据来设定限度，记录计算的合理性。《药品共线生产质量管理指南》中术语部分，对每日允许暴露量（PDE）计算方法和评估方法做了简单释义，具体参考 ICH Q3C。
ADE：可接受日暴露水平(mg/day)
PDE：允许日暴露水平
POD：起始点，外推得到 HBEL 的剂量水平，通常由毒理学专家判断选择
BW：平均成年人体重，EMA 指南中为 50kg
UFc：组分不确定因子
MF：修正因子，被其他因子覆盖的不确定因素
PK：药动学调整
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活性成分 PDE 值也可按照行业相关指南的计算方法进行计算。目前，业内流传的计算方法暂未找到权威出处，可以借鉴但不建议作为实际应用使用，可以按照以下公式进行计算 OEL：
NOAEL：无可见有害作用水平BW：成年人体重，一般取值范围为 50~70kgV：8 小时吸入的空气量，一般取值为 10m3S：血浆稳态浓度天数（天），一般取值为 1UF：不确定因子，数据来源为急性到慢性的外推（10 倍），药物致癌致敏致畸（10 倍），利用 LOAEL 估算 NOAEL(10 倍)，利用动物数据到人类数据的外推（10 倍）α：吸入吸收率（%），一般取 1
直接查询方法：
药企官网：
各大药厂查询网址，可直接查询原研药物说明书、PDE、OEL 等，点击查询：
默克官网( https://www.merck.com/research-and-products/safety-data-sheets/ )
辉瑞官网 ( https://safetydatasheets.pfizer.com/ )
百时美施贵宝官网 ( https://www.bmsmsds.com/msdsweb/search )
国内渠道：
Chemblink 化学品数据库( https://www.chemblink.com/indexC.htm )
ChemicalBook 数据库( https://msds.chemicalbook.com/ )
化学物质毒性数据库( https://www.drugfuture.com/toxic/ )
国外渠道:
美国药典标准品的 msds 信息 ( https://www.uspmsds.com/msds/controller )
英国药典标准品相关毒理方面的信息( https://www.pharmacopoeia.com/ )
欧洲药典标准品的 msds 信息 ( https://www.edqm.eu/ )
HSDB in PubChem ( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ )
ECHA databaseECHA 等级化学物数据库 ( https://echa.europa.eu/ )
毒性参考文献据库(ToxRefDB)( https://catalog.data.gov/dataset )
USP MSDS 信息 ( https://store.usp.org/all-reference-standards/category/USP-1010 )
美国 OSHA（Occupational Safety and Health Administration）( https://www.osha.gov/ )
英国 HSE（Health and Safety Executive） ( https://www.gov.uk/government/organisations/health-and-safety-executive )
其他：
欧盟公开评估报告 European Public Assessment Reports
( https://www.ema.europa.eu/en/medicines )
欧盟产品特性摘要（SmPC)Summary of Product Characteristics
( https://www.medicines.org.uk/emc/ )
聚合计算理毒理学资源库在线资源(ACToR)Aggregated Computational Toxicology Online Resource
( https://www.epa.gov/environmental-topics/chemicals-and-toxics-topics )
OELs 数据库 ( https://limitvalue.ifa.dguv.de/ )
美国 CDC 官网( https://www2a.cdc.gov/nioshtic-2/AdvSearch2.asp；https://search.cdc.gov/search/index.html )
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特殊品种共线生产应当考虑的因素
最新《药品共线生产质量管理指南》中的药品共线生产定义是指多种药品共用生产线进行生产，包括共用生产厂房、设施和设备。其他如共用质量控制实验室、库房、取样间等辅助设施、仪器的共线生产管理也可参考本指南。
受托药品生产企业根据产品共线情况进行共线生产风险评估，评估内容包括但不限于共线生产的产品信息（如共线生产产品的药理毒理或基于健康的暴露限度（HBEL）等信息）、厂房、生产设施、设备情况以及现有清洁方法等。
药品研发过程中，除充分收集样品毒理学的相关数据，还需要关注化学物质基于健康的暴露限度（HBEL），HBEL 在评估清洁残留数据时更具有科学性和优势。在评价 HBEL 时，每日允许暴露量（PDE）及每日可接受暴露量（ADE）是被普遍接受的标准，PDE/ADE 的计算常用到未观察到作用水平（No Observed Effect Level,NOEL）或观察到作用的最低水平（Lowest Observed Effect Level, LOEL）等。
用于临床试验中的试验药品（如创新型药物）其药理毒理信息可能尚不全面和充分，与商业化药品共线生产时，存在未知风险。临床试验用药品与其它临床试验用药品或商业化药品共线生产时，应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性，进行共线生产可行性的风险评估。对于不同毒性和活性的药品生产应当采取不同的科学合理的控制措施。对于高毒高活产品的生产，需要特别关注产品的毒理、药理和活性。①应当首先考虑药品中是否含有 DNA 反应性（致突变）杂质。②对于均为高毒高活多产品特殊情况下需要进行共线生产的，应在生产过程中采取特殊的预防和控制措施。③不建议高毒高活产品与其他非高毒高活的产品共线生产。④如果对于产品（原料药和制剂）毒性未知，但基于科学和经验分析 其有可能为潜在的高毒性或极高毒性的产品，共线生产管理建议按照高毒高活产品处理。
此外，针对中药产品共线生产、生物制品共线生产、最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线生产、细胞治疗产品共线生产等特殊品种共线指南中均有明确的考虑因素。
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小结
在制药生产过程中高活性药品（API）需要的密闭环境由密封设备来保证，设备对人员保护也形成了第一道屏障。如果设备密封性能不符合要求，那么不仅会对药品质量造成危害，同时对操作人员的健康也有很大影响。药品生产在保证密封设备的密封能力基础上，避免高活性药物在整个过程中，粘到设备内壁、顶上、管道中、飞扬到空气中，是制药企业面临的重要问题。
数据来源：
[1] 《药品共线生产质量管理指南(发布稿)》
[2] 中国制药工业 EHS 指南（2020 版）4.2.2，P23 页
[3] APIC-Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants.https://www.gmp-compliance.org/files/guidemgr/APIC_Cleaning-validation-guide_2021.pdf ( https://www.gmp-compliance.org/files/guidemgr/APIC_Cleaning-validation-guide_2021.pdf )
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