导读
随着新分子实体开发的不断深入，新药的分子的结构越来越复杂，溶解性也越来越差。对于活性好，溶解性低的分子，无疑是对制剂工作者的一大考验。根据文献报道，全球在售药物，有40%是难溶型药物，而在研药物却高达90%。面对难溶药物，国外已经开发出多种先进技术，本文就实用性强、工业化难度低的几项技术作简要介绍。
第一章固体分散体
1.1固体分散体的发展历史
固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质，类似于液体系统的溶液或混悬液。固体分散体的概念最早由Sekiguchi和Obi提出，时至今日已近60年，在此期间，固体分散体已经发展了三代，第一代是以尿素等结晶性物质为材料，第二代则是PEG、PVP等为材料，第三代则以表面活性剂为材料，近年上市的固体分散体则以HPMC或HPMCAS为载体的居多。
1.2固体分散体的制备方法
根据固体分散体的制备原理，可将固体分散体分为低共熔型、固体溶液型和共沉淀物。固体分散体是一种极难控制的工艺技术，药物在在固体分散体中，微晶态、胶体态、无定型态和分子态往往同时存在，工艺的不确定性往往会引入高溶出风险和稳定性风险。
熔融法
熔融法顾名思义是将药物和载体按比例制成低共熔体或固体溶液，然后迅速冷却使其形成固体分散体。这种工艺往往对原料和载体的要求比较高，要求API和载体同时融化或API溶解在融化的载体中而二者不能降解。得益于近年来材料科学和机械设备的高速发展，热熔挤出和热熔吸附工艺已经成熟，成功的固体分散体中基本检测不到结晶药物的存在。
溶剂法
溶剂法是最传统的固体分散体制备方法，将载体和API共溶于良性溶剂中，然后蒸干溶剂得固体分散体。这种方法操作简单，设备廉价，比较适于实验室制备，缺点在于形成固体分散体过程不够剧烈，固体分散体中微晶态、胶体态比例较高，而且工艺无法线性放大，工艺稳定性难以保障。喷雾干燥技术的应用很大程度上解决了这一问题，但成本较高，需使用特殊的喷雾干燥设备，而且工艺中挥发溶剂的处理也是一大问题。
机械分散法
机械分散法制备的固体分散体与上述方法制备的固体分散体有本质的区别。因为机械分散法是通过强大的机械能将药物颗粒高度分散于载体中，这种方法得到的产品API主要处于微晶态，增溶能力有限。将API和辅料（如乳糖、微晶纤维素）共粉碎是制剂学中最常用的方法，操作简单，易于控制。目前粉碎机械已经相当发达，使用机械粉碎机可将粒度粉碎至10微米以下，气流粉碎机可粉碎至5微米以下，使用均质机，可将粒度控制到1微米以下。
1.3 固体分散体的应用
制备固体分散体的目的是促进难溶药物的溶出，以增加生物利用度。最理想的固体分散体应没有药物的晶体存在，即完全地无定型态。无定型态是药物分子的高能态，溶解度与结晶的药物分子相比，溶出高达数倍，甚至数百倍。对于BCS2类的药物，制备固体分散体的一种非常理想的解决方案，因为这种产品溶出是限速因素，一旦溶出问题解决，生物利用度便能大幅提高。对于BCS4类的产品，则需要研究吸收速率和溶出速率的相关性，否则即便通过固体分散体增溶，药物也会在胃肠道重结晶而直接随粪便排出体外。
固体分散体在肠道中的溶出和吸收过程示意图
固体分散体的老化严重限制了固体分散体技术的使用，因为难溶药物的无定型态是高能态，高能态必向低能态转化，也就是析晶或转晶。尽管近年来制剂辅料已经得到很大发展，可以很好地抑制转晶或析晶过程，但这一过程仍然存在，长期稳定性中溶出下降是必然的趋势。正因为此，固体分散体的有效期一般相较普通片剂短，大大增加了药物的流通成本。尽管如此，固体分散体是解决溶出的最佳、最廉价手段。
FDA批准的固体分散体产品（黄色背景表示退市）
第二章、Nanocrystal
2.1NanocrystalTM技术的由来
Nanocrystal顾名思义是纳米级别的药物晶体，当药物粒径被粉碎至纳米级别，溶解度会大幅增加。NanocrystalTM已是一项广泛应用的新技术，NanocrystalTM技术最早由爱尔兰Elan公司开发，2011年Alkermes通过9.5亿美元的部门收购，将该技术平台收入囊中。截止目前，已有十余个使用NanocrystalTM技术的药物获得FDA批准上市，卖到100多个国家或地区，年销售总额超过30亿美元。
NanocrystalTM技术是通过高强度的机械能将药物粉碎到20微米以下，然后分散在特定基质中使其长期稳定存在的一门技术。Nanocrystal 不同于纳米粒，其药物并非包载在高分子材料中，Nanocrystal也不同于固体分散体，其内部有药物晶体存在。Nanocrystal的机理就是通过降低分子粒径而大幅增加比表面积以达到提高溶出速率的效果，不但如此，当药物被粉碎到纳米级别，其晶体结构或部分晶体结构会遭到破坏，溶解度增加，这也是Nanocrystal技术能提高生物利用度的原因。
2.2NanocrystalTM技术的应用
非诺贝特
雅培的非诺贝特最早获批于1993年，商品名为Lipidil，但因为生物利用度不理想，多次改良处方，直至使用Nanocrystal技术的Tricor上市。Lipidil的最大规格为200mg，而且需要在餐时服用，Tricar无需同饮食服用，而且最大剂量从200mg将至145mg。根据原研专利报道，首先是将API粉碎至5微米，然后将API混悬在含表面活性剂的液体中，再在剧烈搅拌下与亲水性基质（PVP）形成混悬液，最后再将混悬液喷雾到乳糖或其它辅料上，然后混合压片而得。
阿瑞匹坦
阿瑞匹坦获批于2003年，商品名为Emend。阿瑞匹坦的制备机理与非诺贝特相似，但与非诺贝特不同的是阿瑞匹坦被粉碎至100nm的水平。因为粒度较小，比表面积大，而且部分晶体结构已经被破坏，所以溶出速率和溶出度都加大，生物利用度大幅提高。
帕利哌酮
帕利哌酮缓释注射液于2009年上市，商品名为INVEGA SUSTENNA，2015年又上市了三月一次的超长效配方，商品名为INVEGA TRINZA。帕利哌酮也是一个典型的Nanocrystal产品，与口服Nanocrystal产品不一样的是INVEGA TRINZA是利用药物的难溶特点进行缓释释放，为了增加派利哌酮的疏水性，将帕利哌酮分子上链接了脂肪链制成前药。
2.3NanocrystalTM技术的前景
截止目前FDA批准了11个NanocrystalTM技术产品，帕利哌酮和阿立哌唑缓释注射液的上市，为NanocrystalTM技术在缓释注射液的应用奠定了基础。NanocrystalTM是使用湿磨技术（Wet-milltechnology）将API粉碎至20微米以下，甚至数百纳米级别为特征的技术，随着国内的粉碎设备和粒度控制设备日趋成熟，Nanocrystal技术也不再遥不可及。除Elan的nanocrystalTM的技术以外，国外已经兴起很多类似的技术，SkypepharmaI 使用的IDD-P技术就是使用高压均质机将混悬的API打到纳米级别，代表产品是TRIGLIDE（非诺贝特），也有的公司使用良溶剂将API溶解，再加入其它溶剂将API析出，通过控制析出条件得到纳米晶体，这些技术具有诸多相似之处，目的也都一样，所以我们制剂研究人员也可以开动脑筋，用这些方法去解决实际的问题。
FDA批准的Nanocrystal产品
第三章、包合物
3.1包合物的概念
包合物是指一种分子被完全包含于另一分子的空穴结构中形成的特殊复合物。目前包合物的应用已经十分广泛，不光可以大幅增加药物的溶解度，还能增加药物的稳定性，液态药物固体化等。包合物使用的包合材料常常是β-环糊精，因为β-环糊精分子空穴大小比较合适，故最为常用。由于普通的β-环糊精溶解度较低，增溶能力有限，为改善其溶解度，人们对β-环糊精进行了结构修饰，制成β-环糊精衍生物，目前制药行业最为常用的是羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精，不但毒性小，而且水中溶解度大。因为环糊精和受包裹分子理论上可形成1:1的包合物，所以在水中溶解度越大的环糊精增溶能力越强。
3.2包合物的制备
制备包合物的方法有多种，常见方法是饱和水溶液法、研磨法、超声法、喷雾干燥法等等，其中最为常用的是饱和水溶液法，典型的案例如三唑类抗真菌药泊沙康唑，抗多发性骨髓瘤药物卡非佐米，抗心律失常药胺碘酮等。根据泊沙康唑注射液专利报道，其制作过程是将EDTA和磺丁基-β-环糊精溶于酸水中，然后加入泊沙康唑搅拌至包合物形成，最后加入碱水调制中性，滤掉不溶物即可，将泊沙康唑制备成包合物后，溶解度可提高1000倍。正因为包合物的增溶能力强，操作简单，包合物技术的应用已不局限于药剂学领域，经验丰富的药代动力学研究员在遇到须注射给药的水不溶型药物时，首先想到的解决措施就是制备包合物。
3.3包合物的应用
正因为包合物制备相对简单，工艺控制点较少，包合物发展至今日已经相当成熟，但是包合物也存在自己的弊端就是环糊精具有肾毒性，尽管新型环糊精衍生物的毒性已大幅降低，但风险仍然存在。从FDA批准的产品来看，基本都是其它手段无法增溶注射剂，而美国以外的其它国家则已有许多非注射剂品种获批，剂型有片剂、胶囊、乳膏、舌下片、咀嚼片、含片、栓剂、滴眼液和鼻喷剂等等。中国批准的非注射产品，如西丁碘含片、吡罗昔康、螺内酯和苯丙哌林等。
截止目前，FDA已经批准了数十种难溶药物的软胶囊产品，对于难溶药来说， 软胶囊是一种绝佳的增溶策略。软胶囊最大的优势在于可以填充液体组分，填充物既可以是油性溶液，也可以是微乳，还可以是乙醇溶液等等。难溶性药物在乙醇、油或微乳中的溶解度可达水中溶解度的几倍、几十倍、甚至成百上千倍，可以有效解决水不溶性问题。
4.1软胶囊制备
目前工业上常采用滴制法和压制法制备软胶囊，这两种方法制备工艺都比较简单。滴制法是囊壳材质溶液与药液分别在双层滴头的内外侧以不同速度滴出， 待包裹完成后滴入冷却液中即得，而压制法是先将囊材制成薄带，再将药物置于两层薄带间压制而成。这两种方法工艺简单，容易控制，但囊材是软胶囊成败的关键。目前国内的大部分软胶囊产品囊壳老化都比较严重，随着时间的推移，崩解延迟是非常常见的现象
4.2 软胶囊内容物的制备
从FDA批准的产品来看，软胶囊填充物以微乳剂居多。微乳剂本身也是一种良好的增溶手段，与亚微乳所不同的是，微乳是热力学稳定系统，粒径多在100微米以下，而且制备是不需要强大的机械能进行分散。正因为此，微乳需要使用大量的表面活性剂来降低表面张力，而表面活性剂降低了体系表面张力的同时， 也能增加药物的溶解度。也就是说不能溶解在油相里的药物也能通过胶束的原理进行增溶。除了微乳剂外，软胶囊的内容物还包括乙醇溶液，油性溶液等等。
4.3 软胶囊的应用
软胶囊最大的优势在于能将液体药物固体化，操作工艺简单，所以软胶囊是最廉价，最有效的增溶方式。目前FDA已经批准了数十种软胶囊药物，国内的软胶囊产品也是随处可见，但国内的软胶囊相较国外还是具有不小的差距，主要差距就是囊材的老化问题，囊材的老化大大提高了药物的流通成本，是限制软胶囊应用的主要原因之一。
FDA批准的、使用软胶囊增溶产品（部分）【1】
Omega-3-Carboxylic AcidsEpanova2014
Nintedanib EsylateOfev2014
Netupitant; PalonosetronAkynzeo2014
Omega-3-Acid Ethyl EstersOmtryg2014
IsotretinoinAbsorica2012
EnzalutamideXtandi2012
Dutasteride, TamsulosinJalyn2010
Diclofenac PotassiumZipsor2009
PalonosetronAloxi2008
TopotecanHycamtin2007
Levothyroxine SodiumTirosint2006
LubiprostoneAmitiza2006
ParicalcitolZemplar2005
TipranavirAptivus2005
DutasterideAvodart2001
Lopinavir,RitonavirKaletra2000
DoxercalciferolHectorol1999
RitonavirNorvir1999
ProgesteronePrometrium1998
CyclosporineNeoral1995
TretinoinVesanoid1995
CyclosporineSandimmune1990
LampreneLamprene1986
DronabinolMarinol1985
IsotretinoinAccutane1982
CalcitriolRocaltrol1978
第五章 脂质体
5.1脂质体的定义
根据FDA指南，脂质体是由单个两性（如磷脂）双分子层包裹一个，和/或多个两性双分子层分隔一系列同心不连续的多个水性隔室而形成的微型泡囊，药物可以包封在水性隔室内，也可以存在脂质双分子层间。制备脂质体的目的除了获得靶向释药特性外，增加药物的溶解度也是药物开发者所最求的目标，如抗癌药依立替康脂质体、紫杉醇脂质体，镇痛药吗啡脂质体等。
5.2脂质体的制备
脂质体实验室制备方法较多，如薄膜分散法，复乳法，乙醇注入法等等，但脂质体产业化壁垒远高于一般剂型，FDA批准的脂质体药品屈指可数，沉淀成完整技术体系的首推DepoFoam。
吗啡脂质体
吗啡脂质体是使用DepoFoam技术制备的一种脂质体，2004年获得FDA批准上市。目前吗啡脂质体已经退市，除吗啡脂质体外，使用此技术药品还包括DepoCyt（阿糖胞苷）和EXPAREL（布比卡因），分别于1999年和2011年获FDA批准上市。DepoFoam是一种缓释脂质体技术，是美国科学家在上世纪80年代使用复乳法制备脂质体一种的一种技术，经过多年的发展，已形成了完整的工业化技术体系。DepoFoam制备的脂质体是一种多室脂质体，根据Pacira的介绍，DepoFoam技术可载入多肽、蛋白和小分子药物，实现1-30天的缓慢释放药物。近年来EXPAREL高速增长，2015年EXPAREL销售额已达2.4亿美元，有分析师预计该产品的销售额峰值可达10亿美元。在临床阶段使用该技术的产品还包括，如阿米卡星、甲氨喋呤、庆大霉素、顺铂、myelopoietin、progenipoietin等。
紫杉醇脂质体
紫杉醇脂质体是我国首创产品，由南京绿叶开发销售，商品名为力扑素，于2003年获批CFDA批准。力扑素成功解决了紫杉醇溶解度低的问题，解除溶媒引起的超敏风险，明显降低了紫杉醇的毒副作用，提高了患者依从性。市场方面力扑素获得很大的成功。2010年以后，销售额高速增长，2013年的销售额为8.5亿元， 2014年绿叶思科脂质体产量达150万支，2015年的销售额超过10亿元，成为我国抗癌药第一大品种。
5.3脂质体的应用
脂质体独特的释药特征，赋予脂质体的特性不止是增溶，脂质体还可以赋予缓释和靶向的生物药剂学特性，是最理想的释药系统之一，2015年全球脂质体销售总额近13亿美元，我国18亿元人民币。近年来脂质体药物的市场正在崛起，FDA授予VYXEOS（阿糖胞苷+柔红霉素）和Arikayce（阿卡米星）突破性疗法进一步说明脂质体产品开发潜力巨大。
第六章乳剂
6.1乳剂概念
乳剂是互不相溶的两相液体经乳化而形成的非均相液体分散体系，与脂质体所不同的是，乳剂的界面膜是单分子层，亲油基伸向油相，亲水基伸向水相，是球形的结构。对于脂溶性药物来说，乳剂是一种理想增溶策略，对于油水均不溶的药物，乳剂的增溶效果有限。乳剂可注射也可口服，对于口服乳剂，可以制成自乳化系统或微乳，而注射乳剂往往对表面活性剂及其用量要求严格，一般制成亚微乳。
6.2 乳剂的制备
微乳和自乳化系统因含有大量的表面活性剂可以将表面能下降到临界值以下形成热力学足稳定的系统，制备工艺比较简单，而注射乳剂因严格控制表面活性剂的用量无法形成热力学稳定的体系，制备工艺比较复杂。一般工业上使用磷脂作为注射乳剂的表面活性剂，用量一般在1%-2%之间，在一个合适的温度下将磷脂溶于油相再与水相进行高剪切乳化制成初乳，初乳再经过3-5次的高压均质即可制得。注射乳剂的制备，原料和条件的控制是关键，稍微的差异便可引起产品实质性的区别，比如粒径变化、灭菌破乳、稳定性变化等等。
6.3乳剂的应用
乳剂是一种优良的载药系统，也是一种理想的难溶药解决策略。目前上市的产品已经有数十个，其中口服乳剂占绝大多数。口服微乳和软胶囊是绝佳的搭配，不但可以实现很好的增溶，还能液体制剂固体化，方便携带、运输和使用。ICH国家批准的注射乳剂不多，除了多西他赛外，其它产品基本是载药脂肪乳。中国是注射乳剂最为普及的国家，2015年我国注射乳剂销售总额达80亿元。
结语
除此以外，国外已经开发出多种难溶药制剂技术，如高分子胶束、纳米粒等，这些技术制备难度大，上市产品少，本文不再详细介绍。除了制剂手段外，将药物制成盐、无定型或PEG修饰也是有效的难溶药物解决策略，这些技术虽好，笔者将它留个合成人员来介绍。
我国由于历史的原因，现代化制剂研究起步较晚，但在大量的难溶型药物面前，发展这些技术是必然的趋势。在未来的研发长河中，我国制剂工作者将面临巨大的挑战，同时也是我们最好的机遇。制剂工作者应放眼国外，但也不能拘泥于国外的成型技术，大胆开动脑筋，发明自己的特色技术才是提高身价的硬道理。
【1】此类型产品众多，笔者在此不再一一列举，欢迎读者留言补充
参考文献（1-3章）
参考文献（4-6章）
备注：药研纵横和药事纵横是兄弟平台，与药事纵横为同一团队创办，为保护原创的权益，凡药事纵横未开启原创保护的文章，药研纵横可能开启原创保护，请大家切勿投诉，如有疑问请联系voyager88(Lijun Wei)
