作者：冷血无情 来源：蒲公英
清洁验证之半数致死量限度计算之APIC VS TR 29
清洁验证，活性残留限度的算法，一直是清洁验证的焦点，因近日一位蒲友的活性残留计算方式，引出了本文的半数致死量算法大讨论。
首先，其他算法不与讨论。（千分之一治疗量，10ppm，日暴露量等不在此文讨论，可以回复讨论。TOC啥的别在本帖回复，我不会算）然后，具体内容请参考TR29（第5章限度计算，毒理方面是第二组）与APIC清洁验证指南（2014朱版主翻译版，感谢朱版主，4.2.3项下），现将各自文献中的合体版限度汇总如下：
TR29版：MAC=（LD50*BW*MBS）/（MF1*MF2*LDD），其中，BW为体重，MBS为B产品批量，MF1,MF2为毒理学参数，TR29给出的建议是综合因子不超过1000（52-53页），LDD为B产品最大日剂量；
APIC版：MAC=（LD50*BW*MBS）/（2000*SF*TDD），分子一致，分母为2个安全系数，一为2000，一为SF，其中，SF根据给药途径不同细分为如下标准（如果不愿意看那么长的文章的话）：10-100适用于局部给药；100-1000适用于口服给药（此处建议了口固API建议值200）；1000-10000为注射给药；TDD为B产品的标准日治疗剂量。
好了，汇总贴到此为止，下面是发现二者存在一个相对原则性的分歧后（APIC为双重安全系数，TR29为单安全系数，且APIC系数大概较TR29严格约千倍）联系朱版后的聊天记录，仅供大家参考：
冷血无情（以下简称冷）：（前文有一张截图，就是APIC上存在两个因子的位置）这是您14年翻译的APIC，感觉是存在两个安全系数的；然后TR29是MF1,MF2等，然后下面的翻译是累积因子建议不超过1000；对了，还有一点是，APIC里，换批前后产品用的均为标准日剂量，个人感觉不妥的。
Julia（以下简称朱）：这个系数两者间的确有差异。
冷：恩，朱版更倾向于哪个呢；因为上午有人发了个限度算法，发现除了两个系数，然后才注意到APIC是两个系数；个人感觉，弄到最后，半数致死和千分之一是类似的，只不过一个是多少量可能有疗效，一个是多少量可能有副作用，感觉系数也应该是类似的。
朱：前面这个2000只是说是经验常数，没有更多资料来评估。
冷：恩。
朱：如果是原料药，个人更倾向于APIC。
冷：就是比TR29还要再严格1000-2000倍是吧。
朱：因为原料药生产线的残留是纯的活性成分，安全因子高一些是需要的；是的。
冷：恩，是的，好的，谢谢朱版~
朱：换批前后都是日标准剂量，这个我也看到了，觉得确实是他们后面应该改进的一个点；他这个公式大概让制剂线更容易套用；其中的误差由安全因子来吸收了。
冷：恩，除了指南上的那个千分之一的来源，用药的安全因子的确应该根据给药剂型给与不同的考虑。
朱：否则就像你说的，如果剂量相近，计算结果其实就是千分之一的概念；然后没有考虑毒性副作用因素；是的。
冷/朱：（后续为一些国民的感谢语与回语）。。。。。。
总结：
1、关于毒性数据怎么用，作为附录最新要求的内容，在日暴露量查找困难的情况下，可以考虑仅使用半数致死量进行限度计算，尽量避免检查老师对此提出缺陷，当然，不可能完全回避，可能有的老师（比如MHRA，会更关心暴露量的问题）；
2、限度计算过程中，如果不是特别严格，个人还是认为不必过于严格的区分二者关系，在检查老师多为耳濡目染千分之一，千分之一，千分之一的情况下，拿出TR29，指出安全因子为1000也是很容易接受的；
3、如果是API企业（至少体系独立），可以考虑使用APIC的方式，毕竟，就像朱版主所言，API，设备残留全是API，更为严格些，相对较好，能够更好的防止各类杂质的残留；
4、关于LDD还是TDD，当然选择LDD，毕竟我们的目的是尽量防止污染的，尽量将限度缩小，对于我们的产品来说，是更加安全的；
5、不要担心毒性数据最后很严格，通常大家的产品都是没事儿的，这个限度很宽松，像有的产品可以在设备上残留几千克甚至几十千克都是很正常的，只不过是残留限度的一种比较方式而已，大家尽管放心；
6、如果，一旦，你的产品是毒性较大的，清洁确认效果也不好，那么，还是老老实实的专线生产吧；
7、清洁验证做完以后，日常清洁还是要老老实实的好好做，这不，最近好像至少两次因为残留被搞掉的了，一个是之前测出对乙酰氨基酚的，一个是近期在是食品中测出多种药品的，其中，对乙酰又中奖了，虽然不知道抽检是怎么测出来的，但是是不是感觉到明显的杂质峰，然后定位出来的呢？不懂检验，这才是真正的瞎猜，吼吼~
8、APIC中对于不同给药剂型的安全因子考虑，个人认为是很有意义的，不过大家似乎都是为了省事，规避了这个，或者，也不知道有这个，统一使用的千分之一了而已，特事特办，区别对待，如果检查员们也认可，那么这个清洁验证限度的计算也将更加科学，当然，在“科学”的定义不那么完善的情况下，一刀切，也不错；
恩，没有9了，欢迎讨论~
哦，忘记了，再次感谢朱版主~
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