β 内酰胺类抗生素致敏药物交叉污染的控制

近期接触了一个青霉素类的项目，因其致敏性让大家都感觉到头痛，大家反复讨论还是有些问题，对于致敏性药品交叉污染问题大家又不敢妄下结论，下面就一些β 内酰胺类抗生素致敏药物交叉污染控制进行一些讨论，大家也可以积极参与，提出更合理的建议。

就此类问题，在国内外法规都有规定，ICH的Q7中，就有防止污染和交叉污染的专门章节。欧盟药监局于2014及2016年先后发布了《共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南》(EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)及实施问题解答。另外，FDA也有关于青霉素产品的交叉污染指南。以上指南中提及的交叉污染相关概念及问题，是广大国内药企长期忽视的。由于中国已经加入ICH，以上内容及问题我们应该正视、熟悉、并加以掌握，从而得以成功应用，使药品更多地走出国门。

从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染，2011 年3 月，美国FDA发布了非青霉素β内酰胺类药品风险评估指南《Non-Penicillin Beta-LactamRisk Assessment: A cGMP Framework》。美国FDA 认为即使对于一些致敏性很弱的抗生素，也要采用专用设施，很多FDA的检查发出警告信都是以这个指南为依据的。

检查的动态

在国内外检中因为β 内酰胺类抗生素致敏药物交叉污染的案例就很多，在同一个厂区内在独立厂房生产的青霉素和非青霉素产品，由于人员和设备及物料控制不严格导致产品受到污染。还有一个例子是一个临近头孢类产品的生产厂，由于缺乏足够的控制，FDA的CDER曾经收回其批准的证书。

在2015年FDA对SK BEECHAM(英国比切姆) 警告信中就明确提出了青霉素交叉污染、青霉素检出方法验证和青霉素清洁方法验证的缺陷，足可见要跟致敏性相关的药物的监管的力度和相关控制的要求是很严的。

法规的要求

FDA的要求

21 CFR 211.42（d）青霉素生产、加工及包装设备与生产其他人用药品的设备分开。

21 CFR 211.46（d）青霉素生产、加工和包装的空气输送系统应与其他人用药品的空气输送系统完全分开。

21 CFR 211∙176青霉素污染

若一非青霉素药品有可能被青霉素交叉感染，此非青霉素药品应检查青霉素的存在。按药品中青霉素污染和测量程序（通过参考文献具体化）中指出的方法检验，如达到可检出水平，该药品不许销售。

FDA清洁验证检查指南1993年7月

21 CFR 436.104 青霉素的活性;

同时也要重点关注一下

FDA工业指南《非青霉素类β 内酰胺药物 CGMP 框架 预防交叉污染》

中国GMP的要求

第四十六条　为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；

ICHQ7的要求

4.40 在高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产中，应当使用专用的生产区，包括设施、空气处理设备和/或工艺设备。

EU GMP的要求

4.40 生产髙敏感性的药物，如青霉素类或头孢类药物等，应采用专用的生产区域、包括设施、空气处理设备和/或工艺设备。

重视的原因

为什么会对β 内酰胺类抗生素致敏药物污染的风险这么关注呢，主要是基于以下几点考虑

• 致敏性的最低剂量不能确定，污染水平是没有可接受的安全限度；

• 缺乏动物或受体试验模型；

• 过敏反应的TTD可能是非常低，就目前的分析技术不能有效的检测到；

• 不易清除性；

有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠，孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后,教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态，经医生诊断为青霉素过敏。

青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至10%。由IgE(亲细胞免疫球蛋白E抗体)所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。头孢类过敏几率明显低于青霉素(仅为其25%)。因β 内酰胺类抗生素的特殊致敏性，其后果的严重性，所以各界对其极其关注。

合成的原理

青霉素类和头孢类都属于β-内酰胺类抗生素，其中：

• 青霉素类是青霉菌培养液中提取精致获得的，是一种窄普抗生素，其基本结构是母核6--氨基青霉烷酸（6-APA），其中β--内酰胺环对抗菌活性起重要作用。

• 头孢菌素类是冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素，是一种广谱抗生素，其抗菌谱广,对厌氧菌有高效；引起的过敏反应较青霉素类低；对酸及对各种细菌产生的β-内酰胺酶较稳定，同青霉素所不同的是头孢菌素系7--氨基头孢烷酸（7--ACA）的衍生物，两者的区别只是青霉素母核中五元噻唑环换成头孢菌素的六元双氢噻嗪环。

• 对于非青霉素类的头孢的原理这里就不一一阐术了，具体分类参考如下：

主要的控制策略

β-内酰胺类抗生素与其它药品之间的控制

基于以上法规的要求，以及出于风险的考虑，生产致敏性非青霉素β 内酰胺类抗生素应采用专门的生产场地（包括仓库储存区），和生产其它药物的生产场地能从建筑结构上相互独立，完全彻底的隔离。

• 物理上屏障，完全分隔开；

• 通风系统的隔离，排风的净化处理，排风系统经过初、中效过滤后通过碱槽才排入大气中，排风口位置不应对其它非β 内酰胺类抗生素造成影响；

• 人物流严格分开；

-人员退更后需要洗澡并更换工作服

-物料在厂区周转时包装完好，防止破损及外泄

-废弃物的封密处理后，再离开生产区

• 设备、周转容器的分开；

• 生产区的密封与负压控制，应该整体为负压厂房，在人物流的出入通道上设置缓冲或气闸间，防止带有致敏性的抗生素空气扩散出生产区，对其它产品造成影响。

同时要考虑整个厂区的布局的影响，全年风向的下风口，与其它建筑物的间隔不小于50米，中间最好种植防护林

β-内酰胺类抗生素之间的控制

β-内酰胺类抗生素之间可不可以共用生产设施和共线生产，也应进行相应的风险评估，以下几个基本原则可以参考以下

• 生产任何一类致敏性β 内酰胺类药物的区域都应当和其它药物（包括其它种类致敏性β 内酰胺类药物）的生产区域能够相互独立。

• 如果只生产一种特定种类的β 内酰胺类成分（如：头孢菌素类产品）；一般不强制要求采用独立的生产设备和空气处理系统，如果有充分的控制，进行风险评估之后，可以允许在同一生产场地内进行生产。

• 在进行风险评估时，应根据作用机理、药理毒理作用、正常使用剂量、适用症、给药途径、吸收方式等诸多方面来进行科学研究后，根据对患者可能产生的危害采取相应的控制或防护措施决定，并进行相关的清洁验证工作，最终证明是否能够共线，并有完整的评估报告。

SFDA在2007年3月5日发布的《关于加强碳青霉烯类等药品生产管理的通知》提出了不同的要求，此通知是否现在还有效，是管理上的特例的，大家也了解一下

• 凡采用半合成工艺生产碳青霉烯类原料药和采用此原料生产制剂的，均必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它类药品生产区域严格分开。

• 凡采用全合成工艺生产碳青霉烯类原料药和采用此原料生产制剂的，可按照普通化学类药品管理。

检测与控制

任何可检查水平都是不可接受的，因为21CFR 211.176指明：依据特定的检测被污染产品中的程序检测，如果在非青霉素产品中发现任何水平的青霉素污染，则此产品不能销售。

现在证明厂房能被足够去除污染的分析标准，同一个建筑物内的隔离，或者交叉污染的检测在21 CFR 211.176 和436.104中作了规定，LOD为0.006 ppm，不可接受的检测数为0.03 ppm。注意后都的数据反应了方法的可信度及再现性，但不代表而耐受水平。这种分析方法仅适用于青霉素G及氨苄青霉素在列出的限定的产品中的参照方法，不包括其它β-内酰胺类抗生素。如果此方法不适用，企业有责任开发，验证，使用其它类似灵敏度的方法来检测产品中的头孢。我遇到的一个案例，采用液相的方法，可以头孢噻肟钠和7ACA的最低检出限分别为0.003 ppm和0.004 ppm。

这里会留个问题，大家思考一下
问：环境和空气中β-内酰胺类抗生素如头孢类抗生素的浓度如何监测？采用什么取样、检测方法？合格标准是多少？取样点如何考虑？

从以上几个方面我们讨论了β 内酰胺类抗生素致敏药物交叉污染的控制的要求，相关风险的识别，怎样有效的进行控制，以及其相应的检测，给大家引出个方向，可能这里面还有不完善的地方，还需要大家补充和完善。同时β 内酰胺类抗生素致敏药物交叉污染的控制是个大事，不容忽视，我们要本着科学的方法，有效的控制，避免此类问题的出现，充分发挥β 内酰胺类抗生素的治疗效果，为人类造福。

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