摘要
申请专利号：
CN201110327914.5|||CN201110327914.5|||CN201110327914.5|||CN201110327914.5
申请日：
陕西步长制药有限公司
公开号：
CN102357183A
公开日：
2012.02.22
当前法律状态：
授权
有效性：
有权
法律详情： 授权|||专利申请权的转移IPC(主分类):A61K 36/8966变更事项:申请人变更前权利人:陕西步长制药有限公司变更后权利人:陕西步长高新制药有限公司变更事项:地址变更前权利人:712000 陕西省咸阳市秦都区渭阳西路西延段123号变更后权利人:710119 陕西省西安市长安区高新开发区新型工业园西部大道70号登记生效日:20121130|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 36/8966申请日:20111025|||公开
IPC分类号： A61K36/8966; A61P11/14 主分类号： A61K36/8966
申请人： 陕西步长制药有限公司
发明人： 赵涛
地址： 712000 陕西省咸阳市秦都区渭阳西路西延段123号
优先权：
专利代理机构： 代理人：
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申请(专利)号：
CN201110327914.5|||CN201110327914.5|||CN201110327914.5|||CN201110327914.5
授权公告号：
102357183B|||||||||
法律状态公告日：
2013.06.12|||2013.01.02|||2012.04.04|||2012.02.22
法律状态类型：
授权|||专利申请权、专利权的转移|||实质审查的生效|||公开
本发明涉及一种治疗咳嗽的中药制剂及其制备方法，由麻黄100份，川贝母10份，枇杷叶50份，紫菀50份，罂粟壳60份，黄芩50份，甘草50份，薄荷脑0.3份作为原料，按照一定的工艺进行提取纯化后，与药剂学上可接受的辅料而制成的一种中药制剂。本发明所述的中药制剂具有制备工艺简单可行、安全有效、药理药效作用显著的特点。
权利要求书
1： 一种治疗咳嗽的中药制剂， 其特征在于它是由下述工艺制备而成 ： A. 原料组成 ： 麻黄 100 份， 川贝母 10 份， 枇杷叶 50 份， 紫菀 50 份， 罂粟壳 60 份， 黄芩 50 份， 甘草 50 份， 薄荷脑 0.3 份 ； B. 制备工艺 ： 将上述 A 中 8 味中药原料， 按下述步骤操作 ： (1) 取川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加酸水浸泡后煎煮提取， 提取液浓缩成清膏备用 ； (2) 将黄芩和紫菀加入一定浓度的乙醇浸泡后， 回流提取， 提取液回收乙醇并浓缩成清 膏留用 ； (3) 将枇杷叶和甘草一起加水煎煮提取， 滤液适当浓缩后加乙醇使含醇量至一定浓度， 静置， 回收乙醇并浓缩成清膏备用 ； (4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成薄荷脑溶液后， 用 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环 糊精包合物备用 ； (5) 将甘油、 明胶及水按一定的比例加热溶胀成胶液后， 加入遮光剂、 防腐剂， 除气， 制 成胶皮备用 ； (6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 并加入分散剂、 助悬剂搅匀后得囊液， 囊液与上述 (5) 中制得 的胶皮， 压制， 即得。
2： 如权利要求 1 所述的一种治疗咳嗽的中药制剂， 其特征在于它是由下述工艺制备而 成： (1) 将川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加入与药材重量比为 8 ～ 12 倍量、 pH 为
3： 0 ～ 5.0 酸 水浸泡 20 ～ 40min 后， 加热回流提取 1 ～ 3 次， 每次 0.5h ～ 2h， 提取液浓缩成相对密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ； (2) 将黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 6 ～ 10 倍量、 浓度为 50％～ 90％的乙醇 浸泡 20 ～ 40min 后， 回流提取 2 ～ 3 次， 每次 1h ～ 2h， 提取液减压回收乙醇后浓缩成相对 密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ； (3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 6 ～ 10 倍量水， 煎煮提取 2 ～ 3 次， 每次 1h ～ 2h， 提取液适当浓缩后加乙醇使含醇量至 60％～ 80％， 静置 24 ～ 48h， 滤过， 滤液回收 乙醇并浓缩成相对密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ； (4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 2％～ 10％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比为 2-6 倍量的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ； (5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.2 ～ 1.0 ∶ 1.0 ∶ 1.0 ～ 1.8 加热溶胀成胶液后， 加 入与甘油、 明胶和水总重量比为 1％～ 3％的遮光剂及与甘油、 明胶和水总重量比为 2％～ 6％的防腐剂， 除气， 制成胶皮备用 ； (6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 并加入分散剂、 助悬剂搅匀后得囊液， 囊液与上述 (5) 中制得 的胶皮， 压制， 即得。 3. 如权利要求 2 所述的一种治疗咳嗽的中药制剂， 其特征在于它是由下述工艺制备而 成： (1) 将川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加入与药材重量比为 10 倍量、 pH 为
4： 0 的酸水浸泡 30min 后， 加热回流提取 2 次， 每次 1h， 合并滤液并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏备用 ； 2 (2) 取黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 8 倍量、 浓度为 70 ％的乙醇浸泡 30min 后， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液减压回收乙醇， 并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏 备用 ； (3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 8 倍量水， 煎煮提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合 并滤液并适当浓缩后， 加入乙醇使含醇量至 70％， 静置 24h， 滤过， 滤液回收乙醇并浓缩成 相对密度为 1.1 的清膏备用 ； (4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 5％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比为 3 倍量的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ； (5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.5 ∶ 1.0 ∶ 1.2 加热溶胀成胶液后， 加入与甘油、 明 胶和水总重量比为 2％的遮光剂、 5％的防腐剂， 除气， 制成胶皮备用 ； (6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 并加入分散剂、 助悬剂搅匀后得囊液， 囊液与上述 (5) 中制得 的胶皮， 压制， 即得。 4. 如权利要求 1 所述的一种治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于 ： A. 原料组成 ： 麻黄 100 份， 川贝母 10 份， 枇杷叶 50 份， 紫菀 50 份， 罂粟壳 60 份， 黄芩 50 份， 甘草 50 份， 薄荷脑 0.3 份 ； B. 将上述 A 中 8 味中药原料， 按下述步骤操作 ： (1) 取川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加酸水浸泡后煎煮提取， 提取液浓缩成清膏备用 ； (2) 将黄芩和紫菀加入一定浓度的乙醇浸泡后， 回流提取， 提取液回收乙醇并浓缩成清 膏留用 ； (3) 将枇杷叶和甘草一起加水煎煮提取， 滤液适当浓缩后加乙醇使含醇量至一定浓度， 静置， 回收乙醇并浓缩成清膏备用 ； (4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成薄荷脑溶液后， 用 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环 糊精包合物备用 ； (5) 将甘油、 明胶及水按一定的比例加热溶胀成胶液后， 加入遮光剂、 防腐剂， 除气， 制 成胶皮备用 ； (6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 并加入分散剂、 助悬剂搅匀后得囊液， 囊液与上述 (5) 中制得 的胶皮， 压制， 即得。 5. 如权利要求 4 所述的一种治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于 ： (1) 将川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加入与药材重量比为 8 ～ 12 倍量、 pH 为 3.0 ～ 5.0 酸 水浸泡 20 ～ 40min 后， 加热回流提取 1 ～ 3 次， 每次 0.5h ～ 2h， 提取液浓缩成相对密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ； (2) 将黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 6 ～ 10 倍量、 浓度为 50％～ 90％的乙醇 浸泡 20 ～ 40min 后， 回流提取 2 ～ 3 次， 每次 1h ～ 2h， 提取液减压回收乙醇后浓缩成相对 密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ； (3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 6 ～ 10 倍量水， 煎煮提取 2 ～ 3 次， 每次 1h ～ 2h， 提取液适当浓缩后加乙醇使含醇量至 60％～ 80％， 静置 24 ～ 48h， 滤过， 滤液回收 乙醇并浓缩成相对密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ； 3 (4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 2％～ 10％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比为 2-6 倍量的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ； (5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.2 ～ 1.0 ∶ 1.0 ∶ 1.0 ～ 1.8 加热溶胀成胶液后， 加 入与甘油、 明胶和水总重量比为 1％～ 3％的遮光剂及与甘油、 明胶和水总重量比为 2％～ 6％的防腐剂， 除气， 制成胶皮备用 ； (6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 并加入分散剂、 助悬剂搅匀后得囊液， 囊液与上述 (5) 中制得 的胶皮， 压制， 即得。 6. 如权利要求 4 或 5 中所述的治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于遮光剂选 用二氧化钛、 氧化锌中的一种或两种的混合物。 7. 如权利要求 4 或 5 中所述的治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于防腐剂选 用苯甲酸、 苯甲酸钠、 尼泊金乙酯、 山梨酸、 山梨酸钾中的一种或几种的混合物。 8. 如权利要求 4 或 5 中所述的治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于分散剂选 用聚乙二醇类或植物油。 9. 如权利要求 4 或 5 中所述的治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于助悬剂选 用蜂蜡、 卵磷脂、 单硬脂酸铝、 丙二醇中的一种或几种的混合物。 10. 如权利要求 5 所述的一种治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于 ： (1) 将川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加入与药材重量比为 10 倍量、 pH 为 4.0 的酸水浸泡 30min 后， 加热回流提取 2 次， 每次 1h， 合并滤液并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏备用 ； (2) 取黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 8 倍量、 浓度为 70 ％的乙醇浸泡 30min 后， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液减压回收乙醇， 并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏 备用 ； (3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 8 倍量水， 煎煮提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合 并滤液并适当浓缩后， 加入乙醇使含醇量至 70％， 静置 24h， 滤过， 滤液回收乙醇并浓缩成 相对密度为 1.1 的清膏备用 ； (4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 5％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比为 3 倍量的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ； (5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.5 ∶ 1.0 ∶ 1.2 加热溶胀成胶液后， 加入与甘油、 明 胶和水总重量比为 2％的二氧化钛、 5％的苯甲酸， 除气， 制成胶皮备用 ； (6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 加入适量大豆油、 卵磷脂搅匀得囊液， 囊液与上述 (5) 中制得 的胶皮， 压制， 即得。
5： 0 酸 水浸泡 20 ～ 40min 后， 加热回流提取 1 ～ 3 次， 每次 0.5h ～ 2h， 提取液浓缩成相对密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ； (2) 将黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 6 ～ 10 倍量、 浓度为 50％～ 90％的乙醇 浸泡 20 ～ 40min 后， 回流提取 2 ～ 3 次， 每次 1h ～ 2h， 提取液减压回收乙醇后浓缩成相对 密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ； (3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 6 ～ 10 倍量水， 煎煮提取 2 ～ 3 次， 每次 1h ～ 2h， 提取液适当浓缩后加乙醇使含醇量至 60％～ 80％， 静置 24 ～ 48h， 滤过， 滤液回收 乙醇并浓缩成相对密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ； (4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 2％～ 10％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比为 2-6 倍量的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ； (5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.2 ～ 1.0 ∶ 1.0 ∶ 1.0 ～ 1.8 加热溶胀成胶液后， 加 入与甘油、 明胶和水总重量比为 1％～ 3％的遮光剂及与甘油、 明胶和水总重量比为 2％～ 6％的防腐剂， 除气， 制成胶皮备用 ； (6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 并加入分散剂、 助悬剂搅匀后得囊液， 囊液与上述 (5) 中制得 的胶皮， 压制， 即得。 3. 如权利要求 2 所述的一种治疗咳嗽的中药制剂， 其特征在于它是由下述工艺制备而 成： (1) 将川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加入与药材重量比为 10 倍量、 pH 为 4.0 的酸水浸泡 30min 后， 加热回流提取 2 次， 每次 1h， 合并滤液并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏备用 ； 2 (2) 取黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 8 倍量、 浓度为 70 ％的乙醇浸泡 30min 后， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液减压回收乙醇， 并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏 备用 ； (3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 8 倍量水， 煎煮提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合 并滤液并适当浓缩后， 加入乙醇使含醇量至 70％， 静置 24h， 滤过， 滤液回收乙醇并浓缩成 相对密度为 1.1 的清膏备用 ； (4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 5％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比为 3 倍量的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ； (5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.5 ∶ 1.0 ∶ 1.2 加热溶胀成胶液后， 加入与甘油、 明 胶和水总重量比为 2％的遮光剂、 5％的防腐剂， 除气， 制成胶皮备用 ； (6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 并加入分散剂、 助悬剂搅匀后得囊液， 囊液与上述 (5) 中制得 的胶皮， 压制， 即得。 4. 如权利要求 1 所述的一种治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于 ： A. 原料组成 ： 麻黄 100 份， 川贝母 10 份， 枇杷叶 50 份， 紫菀 50 份， 罂粟壳 60 份， 黄芩 50 份， 甘草 50 份， 薄荷脑 0.3 份 ； B. 将上述 A 中 8 味中药原料， 按下述步骤操作 ： (1) 取川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加酸水浸泡后煎煮提取， 提取液浓缩成清膏备用 ； (2) 将黄芩和紫菀加入一定浓度的乙醇浸泡后， 回流提取， 提取液回收乙醇并浓缩成清 膏留用 ； (3) 将枇杷叶和甘草一起加水煎煮提取， 滤液适当浓缩后加乙醇使含醇量至一定浓度， 静置， 回收乙醇并浓缩成清膏备用 ； (4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成薄荷脑溶液后， 用 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环 糊精包合物备用 ； (5) 将甘油、 明胶及水按一定的比例加热溶胀成胶液后， 加入遮光剂、 防腐剂， 除气， 制 成胶皮备用 ； (6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 并加入分散剂、 助悬剂搅匀后得囊液， 囊液与上述 (5) 中制得 的胶皮， 压制， 即得。 5. 如权利要求 4 所述的一种治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于 ： (1) 将川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加入与药材重量比为 8 ～ 12 倍量、 pH 为 3.0 ～ 5.0 酸 水浸泡 20 ～ 40min 后， 加热回流提取 1 ～ 3 次， 每次 0.5h ～ 2h， 提取液浓缩成相对密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ； (2) 将黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 6 ～ 10 倍量、 浓度为 50％～ 90％的乙醇 浸泡 20 ～ 40min 后， 回流提取 2 ～ 3 次， 每次 1h ～ 2h， 提取液减压回收乙醇后浓缩成相对 密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ； (3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 6 ～ 10 倍量水， 煎煮提取 2 ～ 3 次， 每次 1h ～ 2h， 提取液适当浓缩后加乙醇使含醇量至 60％～ 80％， 静置 24 ～ 48h， 滤过， 滤液回收 乙醇并浓缩成相对密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ； 3 (4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 2％～ 10％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比为 2-6 倍量的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ； (5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.2 ～ 1.0 ∶ 1.0 ∶ 1.0 ～ 1.8 加热溶胀成胶液后， 加 入与甘油、 明胶和水总重量比为 1％～ 3％的遮光剂及与甘油、 明胶和水总重量比为 2％～ 6％的防腐剂， 除气， 制成胶皮备用 ； (6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 并加入分散剂、 助悬剂搅匀后得囊液， 囊液与上述 (5) 中制得 的胶皮， 压制， 即得。
6： 如权利要求 4 或 5 中所述的治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于遮光剂选 用二氧化钛、 氧化锌中的一种或两种的混合物。
7： 如权利要求 4 或 5 中所述的治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于防腐剂选 用苯甲酸、 苯甲酸钠、 尼泊金乙酯、 山梨酸、 山梨酸钾中的一种或几种的混合物。
8： 如权利要求 4 或 5 中所述的治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于分散剂选 用聚乙二醇类或植物油。
9： 如权利要求 4 或 5 中所述的治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于助悬剂选 用蜂蜡、 卵磷脂、 单硬脂酸铝、 丙二醇中的一种或几种的混合物。
10： 如权利要求 5 所述的一种治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 其特征在于 ： (1) 将川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加入与药材重量比为 10 倍量、 pH 为 4.0 的酸水浸泡 30min 后， 加热回流提取 2 次， 每次 1h， 合并滤液并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏备用 ； (2) 取黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 8 倍量、 浓度为 70 ％的乙醇浸泡 30min 后， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液减压回收乙醇， 并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏 备用 ； (3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 8 倍量水， 煎煮提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合 并滤液并适当浓缩后， 加入乙醇使含醇量至 70％， 静置 24h， 滤过， 滤液回收乙醇并浓缩成 相对密度为 1.1 的清膏备用 ； (4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 5％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比为 3 倍量的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ； (5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.5 ∶ 1.0 ∶ 1.2 加热溶胀成胶液后， 加入与甘油、 明 胶和水总重量比为 2％的二氧化钛、 5％的苯甲酸， 除气， 制成胶皮备用 ； (6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 加入适量大豆油、 卵磷脂搅匀得囊液， 囊液与上述 (5) 中制得 的胶皮， 压制， 即得。
说明书
一种治疗咳嗽的中药制剂及其制备方法
【技术领域】
本发明涉及一种治疗咳嗽的中药制剂及其制备方法， 属于医药制剂技术领域。背景技术 咳嗽是临床常见的主诉症候， 多种疾病如感冒、 急慢性气管炎、 肺炎等均可出现。 咳嗽具有重要的呼吸道防御功能， 能清除吸人呼吸道的异物和储留在呼吸道内的分泌物， 但严重且持续的咳嗽使病人不适， 妨碍睡眠和休息， 可造成呼吸道组织和功能的损害， 并可 引起全身多种并发症。同时还对患者的心理和社会功能造成负面影响， 降低生存质量。故 需应用镇咳药使之缓解， 有痰而咳嗽较剧烈者， 需祛痰药和止咳药同时使用， 故止咳药剂临 床需求量较大。祖国医学认为， 人体感受外来风、 寒、 湿、 热等邪气致使气壅不顺则咳嗽， 风 邪、 热邪化热， 蕴热伤水而停机则生痰。 由于外邪诸毒侵袭肌表， 则肺气不宣， 致使肺主宣发 肃降、 通调水道的功能失调， 从而因脾胃虚弱， 水谷精微不从正化， 进而则转化为痰湿上犯 于肺， 以致津液停积， 邪毒上窜化热而干渴， 进而出现体虚乏力等症状。 概其病因病机， 以风 热犯肺、 风寒袭肺、 痰湿壅肺为主证， 治则当清热宣肺， 化痰止咳平喘为法， 如此才可达到标 本兼治的治病目的。
介于此， 我们先后申请了发明专利并获得了授权， 在申请号为 02153462.4 专利申 请文件中， 主要是从制剂处方和口服液体制剂的制备方法等方面进行保护， 本发明是在此 基础上进行大量的实验研究， 以进一步完善工艺制备方法， 提高药物稳定性和生物利用度 为目的， 而创造性的研制成功的一种治疗咳嗽的中药制剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种起质量稳定， 疗效可靠， 生物利用度高的治疗咳嗽的中 药制剂。
本发明的另一目的在于提供该治疗咳嗽的中药制剂的制备方法， 该方法中各组份 配伍合理， 工艺稳定， 制得的中药制剂经过相应的药效学试验研究， 结果表明该中药制剂疗 效稳定、 有效、 可靠。
本发明中药制剂的原料组成为 ： 麻黄 100 份， 川贝母 10 份， 枇杷叶 50 份， 紫菀 50 份， 罂粟壳 60 份， 黄芩 50 份， 甘草 50 份， 薄荷脑 0.3 份 ；
本发明技术方案是由下述步骤实现的 ：
(1) 取川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加酸水浸泡后煎煮提取， 提取液浓缩成清膏备用 ；
(2) 将黄芩和紫菀加入一定浓度的乙醇浸泡后， 回流提取， 提取液回收乙醇并浓缩 成清膏留用 ；
(3) 将枇杷叶和甘草一起加水煎煮提取， 滤液适当浓缩后加乙醇使含醇量至一定 浓度， 静置， 回收乙醇并浓缩成清膏备用 ；
(4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成薄荷脑溶液后， 用 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ；(5) 将甘油、 明胶及水按一定的比例加热溶胀成胶液后， 加入遮光剂、 防腐剂， 除 气， 制成胶皮备用 ；
(6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄 荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 并加入分散剂、 助悬剂搅匀后得囊液， 囊液与上述 (5) 中 制得的胶皮， 压制， 即得。
本发明技术方案具体是由以下步骤实现的 ：
(1) 将川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加入与药材重量比为 8 ～ 12 倍量、 pH 为 3.0 ～ 5.0 酸水浸泡 20 ～ 40min 后， 加热回流提取 1 ～ 3 次， 每次 0.5h ～ 2h， 提取液浓缩成相对密度 为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ；
(2) 将黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 6 ～ 10 倍量、 浓度为 50％～ 90％的 乙醇浸泡 20 ～ 40min 后， 回流提取 2 ～ 3 次， 每次 1h ～ 2h， 提取液减压回收乙醇后浓缩成 相对密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ；
(3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 6 ～ 10 倍量水， 煎煮提取 2 ～ 3 次， 每 次 1h ～ 2h， 提取液适当浓缩后加乙醇使含醇量至 60％～ 80％， 静置 24 ～ 48h， 滤过， 滤液 回收乙醇并浓缩成相对密度为 1.0 ～ 1.2 的清膏备用 ； (4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 2％～ 10％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比 为 2-6 倍量的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ；
(5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.2 ～ 1.0 ∶ 1.0 ∶ 1.0 ～ 1.8 加热溶胀成胶液 后， 加入与甘油、 明胶和水总重量比为 1％～ 3％的遮光剂及与甘油、 明胶和水总重量比为 2％～ 6％的防腐剂， 除气， 制成胶皮备用 ；
(6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄 荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 并加入分散剂、 助悬剂搅匀后得囊液， 囊液与上述 (5) 中 制得的胶皮， 压制， 即得。
本发明制剂最终优选的技术方案如下 ：
(1) 将川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加入与药材重量比为 10 倍量、 pH 为 4.0 的酸水浸泡 30min 后， 加热回流提取 2 次， 每次 1h， 合并滤液并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏备用 ；
(2) 取黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 8 倍量、 浓度为 70 ％的乙醇浸泡 30min 后， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液减压回收乙醇， 并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏备用，
(3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 8 倍量水， 煎煮提取 2 次， 每次 1h， 滤 过， 合并滤液并适当浓缩后， 加入乙醇使含醇量至 70％， 静置 24h， 滤过， 滤液回收乙醇并浓 缩成相对密度为 1.1 的清膏备用 ；
(4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 5％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比为 3 倍量 的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ；
(5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.5 ∶ 1.0 ∶ 1.2 加热溶胀成胶液后， 加入与甘 油、 明胶和水总重量比为 2％的遮光剂、 5％的防腐剂， 除气， 制成胶皮备用 ；
(6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄 荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 并加入分散剂、 助悬剂搅匀后得囊液， 囊液与上述 (5) 中 制得的胶皮， 压制， 即得。
上述中药制剂的制备工艺中的遮光剂选用的是二氧化钛、 氧化锌中的一种或者混 合物 ； 防腐剂选用的是苯甲酸、 苯甲酸钠、 尼泊金乙酯、 山梨酸、 山梨酸钾中的一种或几种 的混合物 ； 分散剂选用的是聚乙二醇类或植物油 ； 助悬剂选用的是蜂蜡、 卵磷脂、 单硬脂酸 铝、 丙二醇中的一种或几种的混合物。
本发明的中药制剂具有清热， 宣肺， 平喘， 化痰止咳的作用。 用于风热犯肺、 内郁化 火所致的咳嗽痰多或吐痰不爽， 咽喉肿痛， 胸满气短， 感冒咳嗽及急、 慢性支气管炎见上述 证侯者。 我们在实际的研究过程当中， 相比于在先申请的专利 02153462.4， 主要具有以下创 造性的有益技术效果 ：
1. 药材的提取、 纯化、 成型研究 ：
A. 本发明的中药组合物由川贝母、 麻黄、 紫菀和枇杷叶等 8 味中药材组成， 其组方 相当精简得当 ； 其中麻黄、 川贝母和罂粟壳， 含有大量的生物碱类有效成分， 因此我们采用 酸水提取的方式提取 ； 黄芩和紫菀 2 味药材中含有大量的醇溶性有效成分， 例如黄芩苷、 紫 菀酮等， 因此， 我们将其进行乙醇提取后， 这样可以达到高效用药的目的 ； 枇杷叶和甘草中 含有三萜类成分， 先用水煎煮提取其有效成分， 然后选用醇沉除杂精制。 以上的提取纯化工 艺， 全面的考究了组方中各药材的理化性质， 合理的统筹设计其最为优化的工艺路线， 最终 制成科学、 高效的中药制剂。 B. 薄荷脑是唇型科植物薄荷的新鲜茎和叶经水蒸汽蒸馏得薄荷油后， 再从薄荷油 中提取而得到的一种饱和环状醇， 其为一种无色针状或棱柱状的白色结晶粉末。薄荷脑极 易挥发， 熔点为 42 ～ 45℃， 不仅在生产过程中产生强烈的刺激， 制备温度高时易熔融， 而且 严重影响产品的稳定性， 因此， 我们对其采用 β- 环糊精包合技术， 以提高其制备工艺及成 品质量的可操作性和稳定性。
C. 申请号 02153462.4 对比组其药物剂型是口服液， 属于一种常规的临床应用剂 型， 而本发明技术属于中药软胶囊制剂， 具有可塑性好、 生物利用度高、 稳定性好等优势。 在 本发明研制过程中， 我们经过不断地研究和偶然的探索， 最终创造性的开拓出稳定、 成型性 好的软胶囊剂的成型工艺， 从而为本发明方案的实现提供了巨大的市场潜力。
2. 药效学研究
由于本发明内容是在申请号为 02153462.4 基础上改进而来， 因此我们在药效学 试验中重点考察与该公开技术方案的对比。 由于两者处方组成比例相同， 但其是制备、 成型 工艺不同的中药制剂， 于是我们均以最佳制备工艺为代表来说明两者的差异性。首先， 由 于本发明方案的核心创造点在于药材提取、 纯化工艺中的巨大优势， 因此我们本着平行、 合 理、 节约的对比实验原则， 我们在研究中摒除由于剂型不同带来疗效不同的必然干扰， 即分 别将二者均按照各自的提取工艺方案制成的中间品， 通过动物实验的方法进行比较。 此外， 我们对二者按照各自的最佳提取工艺方案制成各自的成品制剂， 通过临床研究的方式给患 者口服服用进行对比。在药效试验中我们主要从镇咳、 祛痰、 平喘、 抗炎作用等方面进行研 究， 临床试验从药物止咳疗效及药物不良反应发生率、 程度和转归等方面进行考察， 以期达 到科学、 有效的阐明本发明内容的显著药物疗效， 最终说明本发明所达到的有益技术效果。
实验药物组的制备 ：
A. 本发明药物实验组的制备 ：
(1) 将川贝母 10g、 麻黄 100g 和罂粟壳 60g， 加入与药材重量比为 10 倍量、 pH 为
4.0 的酸水浸泡 30min 后， 加热回流提取 2 次， 每次 1h， 合并滤液并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏备用 ；
(2) 取黄芩 50g 和紫菀 50g 药材， 加入与药材重量比为 8 倍量、 浓度为 70％的乙醇 浸泡 30min 后， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液减压回收乙醇， 并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏备用 ；
(3) 枇杷叶 50g 和甘草 50g 一起加入与药材重量比为 8 倍量水， 煎煮提取 2 次， 每 次 1h， 滤过， 合并滤液并适当浓缩后， 加入乙醇使含醇量至 70％， 静置 24h， 滤过， 滤液回收 乙醇并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏备用 ；
(4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑 0.3g 制成 5％的薄荷脑溶液后， 用 0.9g β- 环糊精 包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ；
(5) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄 荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 备用 ； 临用前加水配成一定浓度的药液， 即得本发明药物 中间品组 ；
(6) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.5 ∶ 1.0 ∶ 1.2 加热溶胀成胶液后， 加入与甘 油、 明胶和水总重量比为 2％的二氧化钛、 5％的苯甲酸， 除气， 制成胶皮后与 (5) 中所述的 混合物混合均匀， 加入适量大豆油、 卵磷脂搅匀得囊液， 囊液与上述 (5) 中制得的胶皮， 压 制， 即得本发明药物成品制剂组。 B. 申请号 02153462.4 药物实验组的制备 ：
(1) 取麻黄 100g， 用水蒸气蒸馏法， 收集蒸馏液及药液， 药液备用 ； 药渣与川贝母 10g、 枇杷叶 50g、 紫菀 50g、 黄芩 50g、 罂粟壳 60g、 甘草 50g， 加水煎煮两次， 第一次 2 小时， 第 二次 1.5 小时， 合并煎煮液， 滤过， 滤液与提取挥发油后的药液合并浓缩， 所得清膏加乙醇 使含醇量至 60％， 静置 24 小时， 滤过， 回收乙醇， 并继续浓缩成清膏 ；
(2) 取薄荷脑 0.3g 用 3 倍量 β- 环糊精包合， 将上述 (1) 中所得的清膏干燥并粉 碎成干膏粉后与薄荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 临用前加水配成一定浓度的药液， 即 得申请号 02153462.4 药物中间品组 ；
(3) 在 (1) 中所得的清膏中， 加入蜂蜜 50g、 蔗糖 100g 及苯甲酸钠 3g， 煮沸， 静置， 粗滤， 加入蒸馏液与薄荷脑， 用蒸馏水调整至 1000ml， 即得申请号 02153462.4 药物成品制 剂组。
2.1 实验动物 ： 成年豚鼠， Wistar 大鼠， 昆明种小白鼠， 清洁级， 由实 验动物中心提供。
2.2 统计学处理 ： 实验结果以表示， 采用 t 检验测定组间差异的显著性。2.3 镇咳实验研究 ：
2.3.1 浓氨水喷雾法 ：
取小鼠 30 只， 雌雄各半， 随机分为 3 组， 每组分别灌胃给药， 每天 1 次， 连续 3d。于 末次给药 1h 后， 小鼠接受浓氨水喷雾 10s， 喷雾结束后， 取出小鼠， 观察咳嗽反应出现的时 间和次数， 记录小鼠的咳嗽潜伏期和 3min 内咳嗽次数， 结果见表 1。
表 1 对浓氨水诱发小鼠咳嗽的影响* ** *** 注： 与 生 理 盐 水 对 照 组 比 较， P ＜ 0.05， P ＜ 0.01， P ＜ 0.001 ； 与申请号 △ △△ 02153462.4 中间品组比较， P ＜ 0.05， P ＜ 0.01。
由表 1 的结果可知 ： 与 生 理 盐 水 对 照 组 比 较， 本发明中间品组和申请号 02153462.4 中间品组均对浓氨水诱发的小鼠咳嗽的评价指标存在显著性的差异 ； 与申请 号 02153462.4 中间品组比较， 本发明中间品组在小鼠咳嗽的潜伏期时间明显延长， 咳嗽次 数明显减少， 且达到显著性差异的效果。
2.3.2 二氧化硫刺激法 ：
取小鼠 30 只， 雌雄各半， 随机分为 3 组， 每组分别灌胃给药， 每天 1 次， 连续 3d。于 末次给药 1h 后， 取 25ml 玻璃皿， 加入 0.5g 无水亚硫酸钠和 50％硫酸 5ml， 用 500ml 钟罩扣 住玻璃皿， 迅速将小鼠放入含有二氧化硫的钟罩内， 观察咳嗽反应出现的时间和次数， 记录 小鼠的咳嗽潜伏期和 3min 内咳嗽次数， 结果见表 2。
表 2 对二氧化硫诱发小鼠咳嗽的影响** *** 注： 与生理盐水对照组比较， P ＜ 0.01， P ＜ 0.001 ； 与申请号 02153462.4 中间 △ 品组比较， P ＜ 0.05。
由表 2 的结果可知 ： 与 生 理 盐 水 对 照 组 比 较， 本发明中间品组和申请号 02153462.4 中间品均对二氧化硫诱发的小鼠咳嗽的潜伏期、 次数等参数指标方面， 存在显 著性的差异 ； 与申请号 02153462.4 中间品组比较， 本发明中间品组在小鼠咳嗽的潜伏期时 间明显延长， 咳嗽次数明显减少， 并且都具有显著性差异的效果 (P ＜ 0.05)。
由表 1、 2 的结果可知 ： 本发明中间品组与申请号 02153462.4 中间品组比较， 对浓 氨水诱发的小鼠咳嗽的指标参数均有较优的疗效， 并且达到了统计学上的显著差异性， 能 够明显的治疗和改善各样咳嗽的病理症状。
2.4 祛痰实验研究 ( 气管段酚红法 ) ：
取小鼠 30 只， 雌雄各半， 随机分为 3 组， 每天分别灌胃给药， 每天 1 次， 连续 3d。末 次给药 30min 后， 腹腔注射 5 ％酚红 0.1ml/10g， 再过 30min 后处死小鼠， 剥离气管周围组 织， 剪下自甲状软骨至气管分叉处的一段气管， 放入 2ml 生理盐水中， 加入 1mol/L 的氢氧化 钠 2 滴， 546nm 比色， 计算酚红含量， 结果见表 3。
表 3 对小鼠气管段酚红排泌量的影响** *** 注： 与生理盐水对照组比较， P ＜ 0.01， P ＜ 0.001 ； 与申请号 02153462.4 中间 △△ 品组比较， P ＜ 0.01。
由表 3 的实验结果可知 ： 与 生 理 盐 水 组 比 较， 本发明中间品组和申请号 02153462.4 中间品组， 均能够使得小鼠气管段酚红排泌量明显增多， 并且均达到了非常显 著差异的效果 ； 与申请号 02153462.4 中间品组比较， 本发明中间品组的小鼠气管酚红排泌 量明显增多， 且达到显著差异性效果 (P ＜ 0.01) ； 以上实验结果显示 ： 本发明中间品组较申 请号 02153462.4 中间品组， 能够明显的增加小鼠气管酚红排泌量， 显著的改善气管的通透 性， 充分显示出本发明中间品组的优良祛痰作用。
2.5 平喘作用的研究 ：
取豚鼠 30 只， 雌雄各半， 随机分为 3 组， 给药前按照下述方法诱发豚鼠哮喘 ： 将豚 鼠放入玻璃钟罩中， 以 400mmHg 的压力喷入 2％氯化乙酰胆碱和 0.1％磷酸组胺等容积混合 液 15s， 观察豚鼠的哮喘潜伏期 ( 给药前 )。次日起每组分别灌胃给药， 每天 1 次， 连续 3d。 于末次给药 1h 后， 用上述同样方法再次诱发哮喘， 测定给药后豚鼠的哮喘潜伏期， 然后两 者作差计算出时间差， 结果见表 4。
表 4 对豚鼠哮喘的影响** *** 注： 与生理盐水对照组比较， P ＜ 0.01， P ＜ 0.001 ； 与申请号 02153462.4 中间 △ 品组比较， P ＜ 0.05。
由表 4 的实验结果可知 ： 与 生 理 盐 水 组 比 较， 本发明中间品组和申请号 02153462.4 中间品组均可使得豚鼠哮喘潜伏期明显延长， 并且均达到了非常显著性差异的 效果， 表明实验药物组有效 ； 与申请号 02153462.4 中间品组比较， 本发明中间品组明显延 长了乙酰胆碱和组胺联合诱发的豚鼠哮喘潜伏期， 并且达到了显著性差异的效果， 表明本 发明制剂的提取纯化工艺明显优于申请号 02153462.4 组的效果， 其具有更加优良的平喘 疗效。
2.6 抗炎作用研究 ：
2.6.1 对二甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响 ： 取小鼠 40 只， 随机分为 4 组， 每组 10 只， 每日灌胃给药 1 次 ( 药物组给药剂量以生药量计 )， 连续 5 日， 于末次给药后 30 分钟， 将二甲苯按 20μl/ 只滴于小鼠右耳背， 15 分 钟后处死动物， 用 5mm 打孔器沿左右耳廓相同部位打孔取材， 分别称重， 以两耳片重差代表 肿胀程度， 比较各组肿胀程度并求出抑肿率， 结果见表 5。
抑肿率＝ ( 右耳片重量 - 左耳片重量 )/ 左耳重量 ×100％
表 5 对二甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响* ** *** 注： 与 生 理 盐 水 对 照 组 比 较， P ＜ 0.05， P ＜ 0.01， P ＜ 0.001 ； 与申请号 △ 02153462.4 中间品组比较， P ＜ 0.05。
由表 5 的实验结果显示 ： 与生理盐水组比较， 阿司匹林对照组、 本发明中间品组和 申请号 02153462.4 中间品组均具有明显的抗炎效果 ； 与申请号 02153462.4 中间品组比较， 本发明中间品组对二甲苯引起小鼠两耳片重量差明显减小， 并且具有统计学意义的显著性 差异 ； 此外， 本发明药物其抗炎疗效略微低于阿司匹林阳性对照组， 这也是符合中药制剂的 抗菌特点的。
2.6.2 对角叉菜胶所致大鼠踝关节肿胀的影响 ：
取大鼠 40 只， 随机分为 4 组， 每组 10 只， 每日灌胃给药 1 次 ( 药物组给药剂量以 生药量计 )， 连续 5 日， 末次给药后 30 分钟后， 于右后足踝皮下注射 1％角叉菜胶 0.1ml 引 起炎症， 采用游标卡尺于给药后 0h、 4h、 8h 测量右后足厚度， 然后与致炎前右后足厚度之差 为其肿胀度， 结果见表 6。
表 6 对角叉菜胶所致大鼠踝关节肿胀的影响** *** 注： 与生理盐水对照组比较， P ＜ 0.01， P ＜ 0.001 ； 与申请号 02153462.4 中间 △ △△△ 品组比较， P ＜ 0.05， P ＜ 0.001。
由表 6 的实验结果显示 ： 与生理盐水组比较， 阿司匹林对照组、 本发明中间品组和 申请号 02153462.4 中间品组均具有非常明显的抗炎效果 ； 与申请号 02153462.4 中间品组 比较， 本发明中间品组在给药后 4h、 8h 对角叉菜胶所致大鼠踝关节肿胀度有显著的缩小作 用， 达到了显著性差异 ； 以上结果提示 ： 本发明中间品组具有较优的抗炎作用。
2.6.3 对大鼠炎症肉芽肿的抑制作用 ：
取大鼠 40 只， 随机分为 3 组， 每组 10 只。每组分别先用 3％戊巴比妥钠麻醉， 于无 菌操作下切开腋下皮肤， 每鼠以消毒小棉花粒 ( 重量为 10g) 埋藏于腋下皮下， 每日灌胃给 药 1 次 ( 药物组给药剂量以生药量计 )， 连续给药 7d， 于末次给药后次日处死动物， 取出肉 芽肿， 在 80℃干燥 1h， 然后放置干燥器中 6h， 称重扣除棉花重量， 得肉芽肿净重， 从对照组 和给药组的净重计算药物对炎症肉芽肿的抑制率， 结果见表 7。
表 7 对大鼠炎症肉芽肿的抑制作用
** *** 注： 与生理盐水对照组比较， P ＜ 0.01， P ＜ 0.001 ； 与申请号 02153462.4 中间 △△ △△△ 品组比较， P ＜ 0.01， P ＜ 0.001。由表 7 的实验结果显示 ： 与生理盐水组比较， 各给药组均能显著减少大鼠炎 症肉芽肿的重量， 其中以阿司匹林对照组最为明显， 本发明中间品组次之 ； 与申请号 02153462.4 中间品组比较， 本发明中间品组对大鼠炎症肉芽肿具有更加明显的抑制作用， 并且具有统计学意义上的显著性差异。
通过上述抗炎实验研究结果表明， 本发明中间品组对各类急慢性炎症均有良好抑 制效果， 其综合疗效优于申请号 02153462.4 对比组。
另外， 本发明技术内容是在申请号 02153462.4 的基础上， 结合现代中医药发展的 新技术而研制成功的治疗咳嗽的中药制剂， 为了验证该中药成品制剂的最终疗效， 我们进 行了临床试验。选择 405 例咳嗽患者对该药进行临床疗效观察， 现将结果报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象 ： 选择自 2009 年 1 月至 2010 年 12 月间使用本发明软胶囊剂及申请 号 02153462.4 口服液 ( 按上述实验药物制备 ) 的全部门诊和住院患者， 共 405 例。
1.2 疾病诊断标准 ： 依照卫生部专家委员会制订的镇咳药物临床试验指导原则， 将咳嗽分为 3 度 ： 轻度咳嗽 (+) ： 间断咳嗽， 不影响工作生活 ； 中度咳嗽 (++) ： 介于轻度与重 度之间 ； 重度咳嗽 (+++) ： 频繁咳嗽或阵咳， 影响工作生活。
1.3 疗效诊断标准 ： 用药后咳嗽完全控制 ： 咳嗽程度由 (+++) 转为 ( 一 ) ； 显效 ： 咳嗽程度由 (+++) 转为 (+) 或由 (++) 转为 ( 一 ) ； 好转 ： 咳嗽程度由 (++) 转为 (+) 或由 (+) 转为 ( 一 ) ； 无效 ： 咳嗽无好转。总有效率＝ ( 完全控制例数 + 显效例数 )/ 总观察例 数 ×100％。
1.4 药物不良反应评价 ： 药物不良反应因果关系评价按卫生部 ADR 监测中心颁布 的标准分为肯定、 很可能、 可能、 可能无关、 待评价和无法评价 6 级标准 ； 不良反应结果分治 愈、 好转、 有后遗症和因 ADR 死亡 4 项。
1.5 药物合理使用评价 ： 药物使用合理性评价分合理， 基本合理和不合理 3 类。2 结果
2.1 一般情况 ： 共有 136 例服用本发明软胶囊剂 (10g/ 次， 3 次 /d)， 其中男 69 例， 女 67 例， 平均年龄 (48±10) 岁 ； 132 例服用申请号 02153462.4 口服液 (10mi/ 次， 3 次 /d)， 其中男 65 例， 女 67 例， 平均年龄 (46±8) 岁， 137 例服用安慰剂， 其中男 67 例， 女 70 例， 平 均年龄 (46±10) 岁。所有患者中 186 例为急性支气管炎伴咳嗽， 110 例为慢性支气管炎伴 咳嗽， 109 例为急性上呼吸道感染伴咳嗽。
2.2 止咳疗效 ： 405 例患者用药前多为中、 重度咳嗽， 其中中度者为 270 例， 重度者 为 128 例。用药 3d 后， 本发明软胶囊剂组重度咳嗽者减少 83.22％、 申请号 02153462.4 口 服液组重度咳嗽者减少 62.52％、 安慰剂组重度咳嗽者减少 0％ ； 用药 7d 后， 本发明软胶囊 剂组无重度咳嗽者、 申请号 02153462.4 口服液组重度咳嗽者减少 72.14％、 安慰剂组重度 咳嗽者减少 0.8％。服用本发明软胶囊剂患者疗效评价结果如下 ： 完全控制率 35.55％， 显 效率 59.27％， 好转率 5.18％， 总有效率 100％ ； 服用申请号 02153462.4 口服液患者疗效评 价结果如下 ： 完全控制率 24.60％， 显效率 40.78％， 好转率 26.94％， 总有效率 92.32％， 两 者在完全控制率及显效率方面具有显著性差异， 本发明软胶囊剂有着更佳疗效。
2.3 药物不良反应发生率、 程度和转归 ： 服用本发明软胶囊剂后不良反应发生 4 例， 发生率为 2.94％， 主要表现为轻度的胃部不适 2 例、 口干 2 例 ； 服用申请号 02153462.4 口服液后不良反应发生 6 例， 发生率为 4.55％， 主要表现为轻度的胃部不适 3 例、 口干 3 例 ； 服用安慰剂后不良反应发生 2 例， 发生率为 1.46％， 主要表现为轻度的胃部不适 2 例。 不良 反应程度均为轻度， 不良反应的转归均为好转， 无后遗症和因 ADR 死亡的病例， 各组不良反 应无显著差异性。
根据以上的研究内容显示， 本发明的中药软胶囊剂具有质量稳定、 生物利用度高， 安全高效等特点， 其药效作用明显优于申请号 02153462.4 组， 其有益效果无论是从药物的 提取纯化工艺上， 还是软胶囊剂的成型技术， 均有力地保证了本制剂药物的优良效果， 这将 为该中药制剂的临床应用带来巨大的潜力和发展空间。 具体实施方式
以下是本发明内容的具体实施例， 用于阐述本申请文件中所要解决技术问题的技 术方案， 有助于本领域技术人员理解本发明内容。但本发明技术方案的实现并不限于这些 实施例。
实施例 1
A. 原料组成 ： 麻黄 100g， 川贝母 10g， 枇杷叶 50g， 紫菀 50g， 罂粟壳 60g， 黄芩 50g， 甘草 50g， 薄荷脑 0.3g ；
B. 制备工艺 ： 将上述 A 中 8 味中药原料， 按下述步骤操作 ：
(1) 将川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加入与药材重量比为 10 倍量、 pH 为 4.0 的酸水浸泡 30min 后， 加热回流提取 2 次， 每次 1h， 合并滤液并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏备用 ；
(2) 取黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 8 倍量、 浓度为 70 ％的乙醇浸泡 30min 后， 回流提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液减压回收乙醇， 并浓缩成相对密度为 1.1 的清膏备用 ；
(3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 8 倍量水， 煎煮提取 2 次， 每次 1h， 滤过， 合并滤液并适当浓缩后， 加入乙醇使含醇量至 70％， 静置 24h， 滤过， 滤液回收乙醇并浓 缩成相对密度为 1.1 的清膏备用 ；
(4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 5％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比为 3 倍量 的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ；
(5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.5 ∶ 1.0 ∶ 1.2 加热溶胀成胶液后， 加入与甘 油、 明胶和水总重量比为 2％的二氧化钛、 5％的苯甲酸， 除气， 制成胶皮备用 ；
(6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄 荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 加入适量大豆油、 卵磷脂搅匀得囊液， 囊液与上述 (5) 中 制得的胶皮， 压制， 即得。
实施例 2
A. 原料组成 ： 麻黄 100g， 川贝母 10g， 枇杷叶 50g， 紫菀 50g， 罂粟壳 60g， 黄芩 50g， 甘草 50g， 薄荷脑 0.3g ；
B. 制备工艺 ： 将上述 A 中 8 味中药原料， 按下述步骤操作 ：
(1) 将川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加入与药材重量比为 8 倍量、 pH 为 3.0 的酸水浸泡 20min 后， 加热回流提取 3 次， 每次 0.5h， 合并滤液并浓缩成相对密度为 1.0 的清膏备用 ；
(2) 取黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 6 倍量、 浓度为 90 ％的乙醇浸泡 40min 后， 回流提取 3 次， 每次 2h， 滤过， 合并滤液减压回收乙醇， 并浓缩成相对密度为 1.0 的清膏备用 ；
(3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 10 倍量水， 煎煮提取 3 次， 每次 2h， 滤 过， 合并滤液并适当浓缩后， 加入乙醇使含醇量至 60％， 静置 48h， 滤过， 滤液回收乙醇并浓 缩成相对密度为 1.0 的清膏备用 ；
(4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 2％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比为 2 倍量 的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ；
(5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 1.0 ∶ 1.0 ∶ 1.8 加热溶胀成胶液后， 加入与甘 油、 明胶和水总重量比为 1％的二氧化钛、 6％的苯甲酸， 除气， 制成胶皮备用 ；
(6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄 荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 加入适量蓖麻油、 蜂蜡搅匀得囊液， 囊液与上述 (5) 中制 得的胶皮， 压制， 即得。
实施例 3
A. 原料组成 ： 麻黄 100g， 川贝母 10g， 枇杷叶 50g， 紫菀 50g， 罂粟壳 60g， 黄芩 50g， 甘草 50g， 薄荷脑 0.3g ；
B. 制备工艺 ： 将上述 A 中 8 味中药原料， 按下述步骤操作 ：
(1) 将川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加入与药材重量比为 12 倍量、 pH 为 5.0 的酸水浸泡 40min 后， 加热回流提取 1 次， 每次 2h， 合并滤液并浓缩成相对密度为 1.2 的清膏备用 ；
(2) 取黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 10 倍量、 浓度为 50 ％的乙醇浸泡 20min 后， 回流提取 2 次， 每次 1.5h， 滤过， 合并滤液减压回收乙醇， 并浓缩成相对密度为 1.2 的清膏备用 ；
(3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 6 倍量水， 煎煮提取 2 次， 每次 1.5h， 滤过， 合并滤液并适当浓缩后， 加入乙醇使含醇量至 80％， 静置 32h， 滤过， 滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为 1.2 的清膏备用 ；
(4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 10％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比为 6 倍 量的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ；
(5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.2 ∶ 1.0 ∶ 1.0 加热溶胀成胶液后， 加入与甘 油、 明胶和水总重量比为 3％的二氧化钛、 2％的苯甲酸， 除气， 制成胶皮备用 ；
(6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄 荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 加入适量聚乙二醇 2000、 单硬脂酸铝搅匀得囊液， 囊液与 上述 (5) 中制得的胶皮， 压制， 即得。
实施例 4
A. 原料组成 ： 麻黄 100g， 川贝母 10g， 枇杷叶 50g， 紫菀 50g， 罂粟壳 60g， 黄芩 50g， 甘草 50g， 薄荷脑 0.3g ；
B. 制备工艺 ： 将上述 A 中 8 味中药原料， 按下述步骤操作 ：
(1) 将川贝母、 麻黄和罂粟壳， 加入与药材重量比为 10 倍量、 pH 为 5.0 的酸水浸泡 40min 后， 加热回流提取 1 次， 每次 2h， 合并滤液并浓缩成相对密度为 1.0 的清膏备用 ；
(2) 取黄芩和紫菀药材， 加入与药材重量比为 10 倍量、 浓度为 50 ％的乙醇浸泡 20min 后， 回流提取 2 次， 每次 1.5h， 滤过， 合并滤液减压回收乙醇， 并浓缩成相对密度为 1.0 的清膏备用 ； (3) 枇杷叶和甘草一起加入与药材重量比为 6 倍量水， 煎煮提取 2 次， 每次 1.5h， 滤过， 合并滤液并适当浓缩后， 加入乙醇使含醇量至 80％， 静置 32h， 滤过， 滤液回收乙醇并 浓缩成相对密度为 1.0 的清膏备用 ；
(4) 用 95％的乙醇溶解薄荷脑制成 10％的薄荷脑溶液后， 用与药材重量比为 6 倍 量的 β- 环糊精包合， 得薄荷脑 β- 环糊精包合物备用 ；
(5) 将甘油、 明胶及水按重量比为 0.6 ∶ 1.0 ∶ 1.2 加热熔融成胶液后， 加入与甘 油、 明胶和水总重量比为 3％的氧化锌、 2％的苯甲酸， 除气， 制成胶皮备用 ；
(6) 将 (1)、 (2) 和 (3) 中所述的清膏混合并干燥成干膏粉后， 与 (4) 中所述的薄 荷脑 β- 环糊精包合物混合均匀， 加入适量聚乙二醇 4000、 丙二醇搅匀得囊液， 囊液与上述 (5) 中制得的胶皮， 压制， 即得。
上述工艺中的氧化锌可以二氧化钛与氧化锌不同配比而成的混合物代替 ； 苯甲酸 钠可以用苯甲酸、 苯甲酸钠、 尼泊金乙酯、 山梨酸、 山梨酸钾中的一种或者几种不同配比而 成的混合物代替 ； 聚乙二醇 4000 可以用其他聚乙二醇类或药剂学上可接受的植物油代替 ； 丙二醇可以用蜂蜡、 卵磷脂、 单硬脂酸铝、 丙二醇中的两种或者两种以上， 按不同配比而成 的混合物代替。
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