今天跟大家分享的话题：脂肪细胞如何成为了健康的杀手？
先跟大家介绍几个概念：第一个是脂肪细胞，它的主要功能是储存脂肪酸，储存能量。成年后，脂肪细胞的数量不会增加了，但是脂肪细胞的体积可以根据生活方式和环境的变化而增大或缩小，体积可以增大200倍。这种体积除了储存脂质的增加以外，还通过一些因素的刺激，进入一种内源增生（endoreplication）状态，即细胞进入有丝分裂期，同时又激发了抑制细胞周期的因子出现，这些因子阻碍细胞周期继续进展，细胞不能再继续分裂和复制了，产生大量的DNA和蛋白，但细胞并不分裂和复制，细胞核增大。这种状态为细胞周期的启动及退出状态（cell cycle exit）, 细胞表达出多种“早衰”的转录及代谢分泌状态；这种状态需要促有丝分裂因子的刺激，其中最主要的一个因子是慢性高胰岛素血症。
衰老和早衰
什么是细胞衰老？细胞衰老一般是指有复制能力的细胞的复制周期及复制能力被不可逆阻断的状态。
衰老的细胞没有办法再分裂了，但是它的代谢仍然存在，会产生很多炎症因子。而慢性胰岛素暴露可以促进有丝分裂，刺激静止的脂肪细胞重新进入有丝分裂细胞周期，但是抗细胞周期的因子进入，导致复制被不可逆的阻断，就进入一种早衰状态。这种状态也发生在胰岛细胞、肝细胞和神经细胞中。
图1 发表于《自然·医学》杂志上的相关研究文章
这篇文章主要研究脂肪细胞的早衰状态（图1），就是与年龄不符的提前衰老，以及静止细胞进入了细胞周期被阻断的衰老现象，都属于早衰（premature senescent）。
细胞衰老的危害是什么？和静止的细胞相比，衰老的细胞是处于一种“挣扎”期，是高代谢的状态，产生和分泌大量促炎因子和趋化因子，它可以影响周边细胞进入早衰状态。这种促炎分泌状态就被命名为“衰老相关分泌表型”（ senescence-associated secretory phenotype, SASP）。
可以理解为：慢性高胰岛素血症反复刺激脂肪细胞进入细胞分裂周期，DNA增多，细胞核变大，细胞周期抑制因子反复介入阻止，造成细胞的压力（就像一种焦虑和抑郁的状态），之后就进入到早衰状态。研究显示，如果0.3%的细胞出现早衰，就可以产生严重的炎症危害，导致周边的细胞失功能和衰老。
脂肪细胞早衰的表征
持续地将皮下脂肪细胞暴露于高胰岛素血症，诱导脂肪细胞进入细胞周期，随后出现早衰的特征，包括：
早衰标记物半乳糖苷酶（SABG）表达上升
核HMGB1蛋白丢失
细胞周期蛋白D1高表达
细胞和细胞核增大
细胞周期抑制因子p21和p16表达上升
DNA损伤反应
如果没有高胰岛素血症的持续刺激，即使是肥胖人群的脂肪细胞也不会出现早衰现象。所以，如果没有严重的炎症反应，脂肪细胞实际上没有进入早衰状态，只有在高胰岛素血症的环境中，才会进入早衰状态，产生大量早衰相关的炎症因子，影响周边的组织。
图2代表早衰标记物SABG表达水平，即SABG阳性的脂肪细胞比例（纵轴）。横轴代表三组研究对象：一组是从没有肥胖的人群中取出的脂肪细胞（WOB）；一组是从肥胖人群中取出的脂肪细胞，但是没有高胰岛素血症状态（OB/NI）；一组是从肥胖人群中取出的脂肪细胞，同时还有高胰岛素血症状态（OB/HI）。从图2中可以看到，早衰因子SABG在OB/HI组中高表达，也就是只有在高胰岛素水平状态下，刺激了脂肪细胞出现早衰，而在没有高胰岛素水平的状态下，即使是肥胖人群的脂肪细胞也没有出现早衰现象。
对策
使用药物阻断上游信号通路：
二甲双胍是一种治疗糖尿病的老药，它通过阻断mTOR介导的信号通路，mTOR信号通路在细胞周期信号传导的上游，上游的信号传导被阻断以后，促进有丝分裂的信号通路就没有信号传导了，就阻止了细胞周期的进程。
脂肪细胞一面受到高胰岛素血症的持续刺激，它是一个促有丝分裂信号，通过mTOR信号传导启动细胞周期，开始有丝分裂，同时又有阻止细胞分裂的因子介入，于是进入到了胶着状态，实际上就进入到了早衰的进程。通过二甲双胍阻断上游的信号传导，实际上就不让脂肪细胞进入到分裂周期，避免细胞早衰和很多炎症。反之，如果增加阻断细胞周期的因子，比如一些抗癌药，实际上是促进了早衰的进程。因为上游继续给予细胞分裂信号，而下游又不让它分裂，实际上加速了细胞早衰。
其他的对策：
高胰岛素血症是导致脂肪细胞早衰的最初的诱因，除了用药物阻断上游信号传导，还可以想办法避免高胰岛素血症的发生。比如，避免高糖、高脂饮食，不去刺激过多的胰岛素产生，高胰岛素血症也不会产生。还有一个很重要的是避免食用深加工食品，这些垃圾食品会快速刺激胰岛分泌胰岛素，大量的胰岛素分泌可以导致高胰岛素血症。高胰岛素血症反过来导致胰岛素敏感性下降，也是导致早衰的一个因素。
锻炼
锻炼首先可以消耗血糖，调节代谢，降低AKT-mTOR信号通路及PI3K信号传导，都可以阻止细胞快速地进入分裂周期。同时，锻炼可以降低和调节血胰岛素水平，让它处于一个比较平稳的状态，而且还可以将白色脂肪转变为棕色脂肪（婴儿脂肪）。
断食
还有一个就是断食，比如说14~16个小时不去进食，此时启动了mTOR饥饿信号，它可以在上游阻止细胞进入细胞周期。另外，待肝糖原耗尽以后，动员脂肪生成酮酸，进入三羧酸循环，避免了脂肪肝，避免了胰岛素耐受。
胰岛早衰及对策
图3 胰岛早衰诱因：高脂饮食、高糖饮食、胰岛素敏感性降低、高胰岛素血症
另有学者研究诱导了胰岛的早衰现象。图3中红色的球代表胰岛衰老，如果把衰老细胞溶解掉，胰岛衰老现象及胰岛素不耐受现象就消失了。如何去除这些衰老的细胞？有一个办法是增加衰老细胞的自噬功能和凋亡功能，让这些衰老的细胞凋亡和自噬。通过锻炼和健康饮食可以去帮助激活这两条通路，把衰老的细胞清除掉。
图4 神经细胞衰老
图5 双核肝细胞出现早衰
高胰岛素血症还有什么样的害处呢？图4表示它对神经细胞的损害，特别是导致早衰的现象。我们都知道糖尿病和糖尿病前期和老年痴呆、阿尔茨海默病等一系列疾病相关，学者们找到了这样一个根源——高胰岛素血症可以加速神经细胞的早衰。同时，在高胰岛素血症的条件下，双核肝细胞出现了早衰现象（图5）。
小结
当促有丝分裂因子长期刺激，如：高胰岛素血症，脂肪细胞的有丝分裂信号传导信号激活，细胞进入增殖细胞周期；
紧随其后，细胞周期抑制因子开始启动，p16、p21表达增加，导致细胞周期退出，脂肪细胞出现早衰；
增加下游阻断，细胞周期加速早衰；
使用二甲双胍在上游阻断有丝分裂信号传导，可完全抑制脂肪细胞的早衰现象；
从此研究中引发出其他预防及阻止早衰的方案：
避免高胰岛素血症：戒掉垃圾饮食
阻断细胞周期上游信号传导：锻炼、限制能量摄入
启动酮酸代谢通路：断食
这项研究给我们的启示：脂肪细胞成为健康的杀手，罪魁祸首是高胰岛素血症。不是糖，不是脂肪，而是高胰岛素血症导致细胞出现早衰，出现了早衰相关的炎症分泌状态，最后导致一系列机体的损害，包括心血管疾病、老年痴呆、癌症、糖尿病等伴随年龄增加而出现的疾病。我们要重视高胰岛素血症，而不只是关注它导致的后果，比如炎症、高血糖，实际上高胰岛素血症是罪魁祸首。
参考文献：Li, Q., Hagberg, C.E., Silva Cascales, H. et al. Obesity and hyperinsulinemia drive adipocytes to activate a cell cycle program and senesce. Nat Med 27, 1941–1953 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01501-8
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