虽然严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）被认为是呼吸性疾病，但在COVID-19急性期，有许多神经系统并发症，包括意识模糊、中风和神经肌肉疾病。此外，在感染后，注意力不集中、头痛、感觉障碍、抑郁甚至精神病等疾病可能会持续数月，这是新冠病毒病后综合征（Long Covid）的部分症状。即使是初期症状轻微的年轻患者也会出现急性COVID-19和Long Covid神经精神症状。
虽然有证据表明免疫功能障碍，包括非特异性神经炎症和抗神经自身免疫失调，但其病理生理机制尚不清楚。尚不确定初次感染数年后是否会出现不可预见的神经后果。由于数百万人受到影响，神经系统并发症对康复和恢复以及因功能丧失而造成的劳动力中断构成了公共卫生挑战。目前迫切需要了解这些疾病的病理生理学，并开发疾病改良疗法。
COVID-19的初步报告描述了住院患者的意识水平或认知功能障碍、虚弱和头痛的变化，这可能是由于任何严重急性呼吸系统疾病和代谢紊乱引起的。随后，关于中风和中枢或外周神经系统急性炎症或脱髓鞘的报告强调了特定的脑血管和神经组织受累。随着全球病例数增加，人们认识到SARS-CoV-2不仅会引起呼吸道症状，还会影响多个器官系统，包括肾脏、胃肠道、心脏和大脑。
住院患者监测研究已描述了急性COVID-19患者的神经和精神症状。一项英国住院患者研究发现，最常见的神经疾病为嗅觉缺失、中风、谵妄、脑炎症、脑病、原发性精神病综合征和周围神经综合征。不同的发病时间表明，这些疾病有不同的病理生理机制。例如，脑血管并发症与呼吸系统症状同时发生，甚至早于呼吸系统症状的出现，而中枢炎症和周围神经疾病平均在2周后出现，这表明它们可能是由周围感染或感染后引起。
尽管早期SARS-CoV-2可能通过鼻腔和嗅觉途径迁移或通过血脑屏障运输进入中枢神经系统（central nervous system, CNS），对有神经精神症状的患者的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）进行分析，几乎都无法通过逆转录聚合酶链反应检测病毒RNA。相反，来自CSF和脑组织的多数证据表明，中枢神经系统内的免疫激活和炎症是急性COVID-19神经系统疾病的主要驱动力。
事实上，急性COVID-19死亡患者的脑组织的病理组织学研究显示，检测到脑中SARS-CoV-2核酸或病毒蛋白有限，与存活患者脑脊液中的结果一致。尸检脑组织的直接检测表明，那些死于急性COVID-19的患者有严重的疾病，可能不代表感染SARS-CoV-2的大多数患者。许多人在死前有系统性或代谢紊乱，可能以非特异性方式影响病理学。然而，当很少被检测到时，人脑中的感染细胞缺乏周围的炎症细胞簇，这表明中枢神经系统中存在SARS-CoV-2不会引发典型的病毒性脑炎。
从存活患者中检测CSF样本揭示急性COVID-19期间的神经炎症和异常神经免疫反应。CSF在树突状细胞、活化的T细胞和自然杀伤（NK）细胞中的干扰素调节基因表达上调。这伴随着白细胞介素-1（IL-1）和IL-12的增加，在血浆中不会发现。此外，CSF特异性T细胞克隆扩增和识别SARS-CoV-2刺突蛋白表位的抗体与神经抗原交叉反应表明免疫反应的区域化，尽管不能完全排除病毒复制受限的持续感染的可能性。在急性期，CSF中也可以检测到单核细胞激活和神经元损伤的其他标志物。在接下来的亚急性期，症状严重的患者表现出干扰素反应减弱和CSF中T细胞衰竭的标志物。
急性COVID-19患者的尸检研究显示，巨噬细胞、血管周围区域的CD8+ T淋巴细胞浸润，以及整个大脑中广泛的小胶质细胞活化。对脑组织的单细胞分析也证实了CD8+ T淋巴细胞浸润和小胶质细胞活化，而没有证据表明在脑实质细胞中检测到SARS-CoV-2 RNA。由于没有易检测到的病毒，在中枢神经系统中观察到的强大、普遍和SARS-CoV-2特异性免疫反应令人费解，并可能提示在感染早期大脑的短暂感染，或中枢神经系统中病毒抗原浓度较低。免疫细胞的系统性激活还可能导致细胞表面标记物的表达上调，即使在没有靶向CNS抗原的情况下，这些细胞表面标记物有助于扩大运输进入神经系统（见图1）。
图1 SARS-CoV-2可能的神经病理学效应
广泛的血管功能障碍是导致COVID-19神经系统并发症的原因吗？与严重程度相似的流感相比，急性COVID-19增加卒中风险。在血管易损的风险人群（比如高龄和心脏病）中，急性COVID-19还会增加脑血管风险。在COVID-19和中风患者的其他组织中，也可发现血管炎症标志物、血栓和梗死增加，说明内皮炎症和凝血病与此有关。事实上，系统性血管功能障碍可以表征严重急性COVID-19，并有可能促进器官系统衰竭和全身炎症表现。即使在没有明显中风的情况下，包括脑内血栓性微血管病（显微镜下见血块）在内的全身性血管功能障碍也可能导致神经系统症状。此外，脑组织检查显示了与COVID-19的神经系统表现有关的微血管损伤，与内皮激活和其他器官中观察到的广泛血管损伤一致。
自从COVID-19大流行以来，患者就描述了急性感染后的综合征，现在称为Long Covid。这些综合征通常包括主要的神经和精神症状，如记忆困难、注意力不集中、日常生活能力差、频繁头痛、皮肤感觉变化、自主神经功能障碍、顽固性疲劳，以及更严重的妄想和偏执。许多经历急性COVID-19后的神经系统症状的患者年龄小于50岁，他们在感染前身心健康。值得注意的是，大多数患者在急性COVID-19期间从未入院，说明初始症状轻微。
Long Covid的许多症状与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, ME/CFS）相似，后者也被认为是由多种传染源引起的感染后综合征。由于对ME/CFS的病理生理学了解甚少，并且没有有效的疾病改良疗法可用，因此对Long Covid的研究可能也有利于ME/CFS患者。莱姆病后也有相似的症状表现，这表明这些疾病背后可能有共同的宿主易感因素。
影响Long Covid患者症状的异质性，以及难以确定哪些症状可能是SARS-CoV-2感染引起，对机制的理解和寻找治疗方法提出了巨大挑战。很少有研究系统地对Long Covid症状的自然史进行分类或检查，更不用说研究其生物学。在3 762名被调查者中，许多患者在初次感染后7个月有持续症状，包括显著的神经精神症状。在英国生物银行（UK Biobank）队列中常规采集的序列成像，显示COVID-19患者出现脑萎缩病灶区域，提示SARS-CoV-2影响大脑的潜在生物标记物。正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）成像的研究也显示，Long Covid感染者的大脑代谢活动减少。然而，导致这些症状和大脑变化的病理生理学尚不清楚。COVID-19的发病机制主要是从目前对急性COVID-19神经系统发病机制的认识推断出来的。这些认识包括残留的免疫激活或持续的自身免疫紊乱，持续的内皮激活或血管功能障碍，或急性疾病期间累积的损伤残留。
COVID-19的长期神经系统并发症还没有得到充分认识。对急性COVID-19的神经炎症和神经元损伤的观察表明，感染可能加速或触发神经退行性疾病（如阿尔茨海默病或帕金森病）的未来进展。目前还没有关于COVID-19患儿的神经发育轨迹的信息，这些患儿通常是轻度COVID-19，很少表现出神经或精神症状。那些经历罕见的儿童多系统炎症综合征（multisystem-inflammatory syndrome in children, MIS-C）的患儿可能有神经后遗症的风险。
哪些宿主因素导致了临床表现方面的广泛差异，比如有些患者出现急性神经系统疾病，而另一些患者出现持续的感染后并发症？描述Long Covid患者的免疫失调模式至关重要。持续性免疫失调是否可能是持续性症状的基础？如果是这样的话，这可能是由具有自身免疫反应的宿主抗原驱动的，或者是由组织储存库中病毒复制受限的持续性病毒感染驱动的。无论是抗病毒或免疫干预早期的疾病过程或预防性接种COVID-19疫苗，它们能否改变神经系统并发症的轨迹仍然未知。需要进一步干预试验来确定抑制或逆转神经系统并发症的方法。
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