CAR-T治疗实体瘤的障碍被找到

嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）工程化T细胞的免疫治疗在难治性B细胞恶性肿瘤患者中疗效卓著。然而，对实体瘤进行的首次人体研究揭示了导致该疗法效果不佳的原因。肿瘤细胞表现出异常的表面糖基化，可能会干扰抗肿瘤应答。

来自意大利IRCCS圣拉斐尔科学研究所的Greco等发现，多发癌表达的细胞外N-聚糖，其丰度与CAR-T细胞杀伤呈负相关。通过敲除胰腺癌（pancreatic adenocarcinoma, PAC）中的甘露糖苷乙酰氨基葡萄糖转移酶5（mannoside acetyl-glucosaminyltransferase 5, MGAT5），研究人员发现N-聚糖通过干扰免疫突触形成与减少转录激活、细胞因子产生和细胞毒性来保护肿瘤免受CAR-T细胞杀伤。

图1 敲除MGAT5 N-聚糖产物后，免疫突触质量和CAR信号改善

左图：CAR T细胞与肿瘤T3M-4细胞结合；右图：在代表性免疫突触（IS）上，显示中心粒周蛋白（黄色）、F-肌动蛋白（绿色）、颗粒酶B（红色）和T3M-4细胞（蓝色）

为了克服这一障碍，研究人员利用肿瘤的高代谢需求，用葡萄糖/甘露糖类似物2-脱氧-D-葡萄糖（2-deoxy-d-glucose, 2DG）安全地抑制N-聚糖的合成。在不同的异种移植PAC小鼠模型中，2DG治疗会破坏肿瘤细胞上覆盖的N-聚糖，并导致CAR-T细胞活性增强。此外，2DG治疗会干扰PD-1－PD-L1轴，并导致体内肿瘤浸润性CAR-T细胞的衰竭程度降低。

除PAC外，2DG和CAR-T细胞联合治疗对多发癌（包括肺癌、卵巢癌和膀胱癌）是成功的，并且具有不同的临床相关CAR特异性，如细胞表面黏附分子CD44v6和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）。总的来说，结果表明肿瘤N-糖基化可调节CAR-T细胞应答的质量和程度，为合理设计抗恶性实体瘤的改良疗法铺平了道路。

参考文献：Greco B, Malacarne V, Girardi FD, et al. Disrupting N-glycan expression on tumor cells boosts chimeric antigen receptor T cell efficacy against solid malignancies[J]. Science Translational Medicine,2022,14:eabg3072.