多巴胺如何调节睡眠和做梦？

人脑如何调节睡眠仍然是一个谜。睡眠如何促使人类做梦尤其令人不解，如快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠。人们对快速眼动睡眠的突触、细胞和回路基础有相当多的理解。然而，尽管有药理学证据表明多巴胺（dopamine, DA）可以有效调节REM睡眠，但这种神经递质在大多数流行的REM睡眠回路模型中明显缺失。

DA与快乐和上瘾有关。日本筑波大学国际综合睡眠医学研究所的Hasegawa等报告称，与情绪处理相关的大脑结构－基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）中DA的释放可以触发小鼠的REM睡眠，并且选择性地操纵BLA中DA的释放可以触发猝倒，这发生在发作性睡病睡眠障碍中，表现为REM睡眠进入清醒状态的病理性破坏，导致姿势运动控制的丧失。

虽然DA长期以来一直被认为在睡眠调节（包括REM睡眠）中起作用，但其确切作用仍然是个谜。最近一项小鼠研究显示，中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）内的DA神经元在REM睡眠和清醒状态下的放电率高于非快速眼动（non-REM, NREM）睡眠状态下的放电率，并且在NREM睡眠到REM睡眠转换之前，DA神经元的活动也增加了。

在此基础上，Hasegawa等试图了解这些“REM-on”多巴胺能VTA（DA^VTA）神经元是否以及如何参与REM睡眠的调节。为此，他们使用了一种基于G蛋白-偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）激活的DA传感器（GRAB_DA）来评估小鼠DA^VTA神经元（包括BLA）已知突触后靶点的DA释放。

GRAB_DA工具可以对大脑内的DA浓度进行精确的时空评估，即使在复杂的行为过程中也是如此。因此，当小鼠在清醒、NREM睡眠和REM睡眠阶段循环时，作者可以确定BLA和其他大脑区域的细胞外DA浓度。从这些记录中，他们确定在NREM到REM转换之前，BLA和伏隔核（nucleus accumbens, NAc）中的DA都会短暂增加。随后在BLA（而非NAc）中对DA^VTA终端进行光刺激，可迅速过渡到REM睡眠。

然后，作者使用一种光遗传学工具在体内强烈抑制表达DA受体D2（DA receptor D2, DRD2）的BLA神经元，触发了NREM到REM的转换，并增加了REM的总睡眠时间。

总之，这些发现揭示了DA^VTA神经元、DA神经传递和表达DRD2的BLA神经元在REM睡眠调节中的核心作用，包括触发REM睡眠。因此，这些结果为先前的研究提供了细胞和回路基础，表明对大脑DA的药理学操纵（例如，DA耗竭小鼠和使用DRD2激动剂）可以显著改变REM睡眠。

操纵BLA中的DRD2神经元能诱发小鼠猝倒吗？Hasegawa等证明，发作性睡病小鼠（缺乏食欲素，下丘脑外侧细胞表达的一种神经肽，可调节清醒和食欲）在出现猝倒之前，DA释放到BLA中。他们还发现，在发作性睡病小鼠模型中，BLA中的DA激增比野生型同窝小鼠中的DA激增更大，而在其他被测大脑区域则没有。

然后，作者刺激非发作性睡病小鼠的DA^VTA神经元，该神经元表达正常量的食欲素，使BLA内DA短暂增加，并诱发猝倒。考虑到这些小鼠体内食欲素的正常浓度，这是一个惊人的发现，可能需要重新考虑嗜睡症背景下普遍存在的神经生物学模型，因为目前还不知道食欲素敏感的动物（包括人类）是否会自发发生嗜睡症。

图1 REM睡眠的假定回路模型

腹侧被盖区内的多巴胺神经元（DA^VTA神经元）投射并抑制表达DA受体D2（DRD2）的局部投射基底外侧杏仁核（BLA）神经元。这种去抑制BLA传出通路，可能包括向中央杏仁核（CeA）的投射。在这个假定的回路模型中，激活CeA γ-氨基丁酸特异性（GABA能）神经元可以通过投射到脑桥和髓质细胞群来促进快速眼动（REM）睡眠和猝倒

虽然作者的数据坚定地支持DA^VTA神经元在控制REM睡眠中的作用，但表达DRD2的BLA神经元如何与位于脑桥和延髓脑干的细胞群功能相关或联系仍不确定，这些细胞群先前被认为是产生REM睡眠和REM瘫痪所必需的。

值得注意的是，表达DRD2的BLA神经元似乎并不投射到BLA本身之外。一种可能性是，在DA诱导抑制表达DRD2的BLA神经元后，非DRD2表达的BLA神经元的去抑制可能会发生，反过来，激活中央杏仁核（central amygdala nucleus, CeA）的抑制性γ-氨基丁酸特异性（GABA能）神经元，该神经元通常用于抑制参与REM运动控制的关键脑桥细胞群（图1）。

此外，尚不清楚为什么在缺乏食欲素的小鼠中，积极情绪（例如，当给小鼠喂食巧克力时）在BLA中释放的DA量会大大增加。作者提出，这可能是由于DA^VTA输入到BLA的去抑制，也可能是由于DA系统的可塑性变化，例如，食欲素缺乏的发作性睡病患者的胺能神经元数量增加。

另一个还没有解决的谜团是，为什么增加细胞外DA的药物（如莫达非尼）以及临床上用于增强患有特发性嗜睡和嗜睡症等障碍的患者清醒能力的药物对猝倒和REM睡眠没有影响。未来的研究还应检查BLA-DA信号在形成REM睡眠基本特征中的作用，例如其稳态调节。

Hasegawa等的研究为DA控制REM睡眠和猝倒提供了新的见解，他们的发现提出了一种有趣的可能性，即DRD2 BLA神经元可能是治疗多种REM睡眠障碍中衰弱症状的选择性药物靶点，包括嗜睡症中的猝倒和帕金森病等疾病。

参考文献：Arrigoni E, Fuller PM. Addicted to dreaming[J]. Science,2022,375:972-973.