有效的抗肿瘤免疫依赖于针对恶性肿瘤的T细胞反应协调。免疫检查点抑制剂、T细胞接合器或嵌合抗原受体T细胞疗法可诱导肿瘤消退。虽然CD8 T细胞是这些反应的关键影响因素，但CD4 T细胞在辅助功能之外的作用尚未明确。
HER2是人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族成员，在乳腺癌、胃癌和其他癌症中表达；三阴性乳腺癌表达HER2，并对靶向HER2的单克隆抗体疗法产生耐药性。为了开发针对此类恶性肿瘤的改进疗法，研究人员制备了一种由HER2、CD3和CD28臂组成的三特异性抗体。
图1 靶向HER2、CD3和CD28的三特异性抗体
研究证明，靶向HER2、CD3和CD28的三特异性抗体通过CD4依赖性抑制肿瘤细胞周期进展的机制，刺激人源化小鼠模型中乳腺癌的消退。尽管CD8 T细胞在体外直接介导肿瘤溶解，但CD4 T细胞通过阻断G1/S期的癌细胞周期进程发挥抗增殖作用。此外，当T细胞亚群过继转移到人源化乳腺癌小鼠模型中时，CD4 T细胞单独抑制体内HER2+乳腺癌的生长。RNA微阵列分析显示，CD4 T细胞显著降低肿瘤细胞周期进展和增殖，并增加促炎症信号通路。
总之，抗HER2的三特异性抗体通过直接抗肿瘤和CD4 T细胞驱动的间接促炎症/免疫效应诱导T细胞依赖性肿瘤消退。
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