系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的自身免疫病，患者会产生标志性的抗核抗体。抗核抗体会结合DNA、RNA和相关蛋白，导致免疫复合物沉积和诱导炎症、细胞因子释放和器官损伤，狼疮性肾炎是最严重的表现之一。鉴于B细胞是致病性抗核抗体的来源，并且它们的产生早于SLE的临床发作，因此治疗策略集中于阻断B细胞。
耗竭B细胞（抗CD20）或干扰其活化和增殖（通过靶向B淋巴细胞刺激因子）的单克隆抗体对一些患者有效，但其他患者会进展到肾功能衰竭，甚至死亡。治疗失败的原因是B细胞耗竭不足，受影响的组织无法获得治疗性抗体，以及产生抗核抗体的长寿浆细胞和浆母细胞缺乏CD20的表达。因此，在SLE研究中，耗竭产生自身抗体的B细胞一直是难以实现的目标。
发表于《自然·医学》杂志的一项研究中，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Mackensen等报道了5名SLE患者成功利用靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞进行治疗。CD19在大多数祖B细胞（pro-B cell）、浆母细胞和一些浆细胞上高表达（图1）。
作者证明了从SLE患者的外周血中产生CAR-T细胞的可行性以及治疗的耐受性，该治疗导致广泛的B细胞耗竭，去除抗DNA抗体，并显著改善了5名SLE患者的疾病活动度和狼疮性肾炎。随访期间，在没有其他免疫抑制治疗的情况下，狼疮没有复发，疾病缓解持续了5-17个月。
治疗后，幼稚B细胞恢复，记忆B细胞和浆母细胞基本缺失。值得注意的是，抗DNA抗体没有恢复。疫苗相关抗体水平持续存在，可能是因为不表达CD19的长寿浆细胞的存活。
图1 CD19 CAR-T细胞对B细胞成熟和自身抗体产生的作用
SLE具有高度异质性：患者有不同的临床表现、自身抗体谱、免疫细胞功能障碍和细胞因子谱，以及对治疗的反应不同。目前尚不能确定哪种治疗方法对不同SLE患者有效。在CAR-T细胞治疗的背景下，自身抗体库可能成为治疗反应的重要预测因子和生物标志物。抗DNA抗体和识别RNA结合蛋白（RNA-binding protein, RBP）的抗体显示出不同的表达模式，这些表达模式与它们来源于不同的B细胞亚群有关，它们都可以介导SLE发病机制。
幼稚B细胞和浆母细胞都表达CD19，而CD19 CAR-T细胞治疗对其深度耗竭可能解释了抗DNA抗体从阳性转为阴性。但去除抗DNA抗体是否足以维持病情缓解？与抗DNA抗体相反，抗RBP抗体由长寿浆细胞产生，这些浆细胞不再增殖，因此对免疫抑制治疗不太敏感（图1）。尽管进行了治疗，抗RBP抗体的持续存在可能是一些SLE患者治疗反应不佳的基础；Mackensen等研究的5名患者在基线时的抗RBP抗体水平低或没有这些抗体，CD19 CAR-T细胞对抗RBP抗体水平的影响不大。
因此，如果患者具有主要由长寿浆细胞（如抗RBP）产生的致病性自身抗体，可能需要针对浆细胞的治疗方法。比较CD19 CAR-T细胞的应答者和非应答者，例如对于临床结果、自身抗体谱和B细胞亚群的相对数量，可能揭示不同B细胞驱动疾病的机制。重要的是，可能提示要使用CD19 CAR-T细胞疗法。
I型干扰素（IFN）在SLE的发病机制中起到关键作用；在Mackensen等的研究中，3名患者在CAR-T细胞治疗3个月后表现出I型干扰素（IFN）减少，但无法获得更长时间的随访结果。如果IFN途径的持续抑制得到证实，它将支持CD19缺失在自身免疫性疾病中的更广泛应用，其中许多疾病与IFN信号相关。
有令人信服的数据将抗RBP抗体与I型干扰素途径的激活相关联，体外数据还表明，用核糖核蛋白（RNA-containing ribonucleoprotein, RNP）刺激浆细胞样树突状细胞可诱导出IFN。未来的研究应确定抗RBP抗体的减少是否与IFN信号和治疗反应的减少相关。
鉴于CAR-T治疗的技术要求和成本，未来的研究应确定CD19 CAR-T细胞治疗是否优于细胞毒性治疗方案和抗CD19单克隆抗体治疗，以及疾病缓解是否持续超过其他B细胞耗竭疗法。Mackensen等的研究结果有助于深入理解B细胞亚群和自身抗体在SLE发病中的作用。
参考文献：Salmon JE. Arming T cells against B cells in systemic lupus erythematosus[J]. Nature Medicine,2022,28:2009-2010.
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