SARS-CoV-2是一种新型冠状病毒（下文简称“新冠病毒”），可导致新冠肺炎（COVID-19），病死率约为2%。新冠病毒有四种结构蛋白，其中S蛋白及其受体结合域（receptor binding domain, RBD）在感染中起到关键作用。病毒RBD通过与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合进入宿主细胞。
大多数新冠病毒感染者在潜伏期1~14天（最常见的是5天左右）后出现症状，在发病后8天内出现呼吸困难和肺炎。世界卫生组织（WHO）报告称，80%的感染为轻度至中度，13.1%为严重感染，6.1%的感染者可能发展为危重症。有些感染者可能受到新冠肺炎的长期影响，称为“long COVID”，尤其是正在接受治疗的自身免疫性疾病患者在感染后可能会出现。
免疫系统保护机体免受异物、病毒、微生物以及感染或肿瘤细胞的侵害。自身免疫是一种针对机体自身抗原的免疫反应。当对自身抗原的耐受被破坏时，就会发生自身免疫性疾病。自身免疫性疾病受到自身基因和环境的影响。其中，环境因素包括微生物（例如细菌和病毒）。这些因素可以增强机体对抗原的免疫反应，从而刺激自然免疫系统，阻止异物破坏。
自身免疫性疾病有两大类：器官特异性和系统性自身免疫性疾病。常见的器官特异性自身免疫性疾病包括自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病、银屑病、多发性硬化症和格林-巴利综合征；常见的系统性自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、慢性炎症性肠病、干燥综合征和抗磷脂综合征。
新冠肺炎与自身免疫性疾病之间存在若干联系。在这两种疾病中，主要会出现慢性炎症和免疫介导的组织损伤。在自身免疫性疾病中，由于免疫功能障碍导致的持续炎症反应导致组织损伤。新冠病毒感染触发宿主免疫反应，这种免疫介导的损伤也发生在严重新冠肺炎感染中。
炎性细胞因子和趋化因子的过度释放是新冠病毒感染和自身免疫性疾病的共同特点，这两种疾病都会对各器官造成严重损害。在新冠病毒感染中检测到白介素-1（IL-1）、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IL-18、CXCL10和CCL2水平升高。某些细胞因子的表达水平和细胞因子失衡的程度影响疾病的严重程度和结局。与自身免疫性疾病类似，损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP），即感染或损伤导致受损或死亡细胞释放的分子，也会加重感染和疾病结局。
在新冠肺炎患者中，研究人员证实了滤泡外B细胞活化和中性粒细胞增多，以及细胞因子风暴导致的巨噬细胞过度活化。这种炎症状态导致产生过多的炎性细胞因子，活化的巨噬细胞极化为M1炎性表型和细胞毒性功能障碍，最终可能导致并发症和新冠肺炎的严重后果。中性粒细胞活化和中性粒细胞胞外陷阱的产生在新冠肺炎中起着重要的致病作用。血清中性粒细胞胞外陷阱水平升高也存在于一些自身免疫性疾病中，如抗磷脂综合征。新冠肺炎与自身免疫性疾病的另一个重要相似之处是使用免疫调节药物和生物制剂靶向炎症细胞因子。因此，皮质类固醇、Janus激酶（JAK）抑制剂、IL-1阻滞剂和IL-6受体拮抗剂已被用于治疗某些严重的新冠肺炎。
系统性红斑狼疮（SLE）
在SLE患者中，细胞因子干扰素γ（IFN-γ）在SLE的发病机制中起关键作用，而IL-23和IL-17导致肾脏问题。经验表明，新冠肺炎患者也有肾脏问题，这是由病毒感染中炎性细胞因子增加所致。SLE患者的卵泡辅助T细胞2和17（cTfh2和cTfh17）水平升高，导致IL-21分泌增加。这通过刺激和增殖B细胞促炎症状态的诱导，从而产生损害组织和器官的自身抗体。新冠肺炎和SLE发病机制中的另一个共同点是IL-22，它在调节抗凋亡蛋白、影响血清淀粉样蛋白a（SAA）水平和纤维蛋白原产生方面起到关键作用。由于肝细胞表面IL-22受体上的信号转导子和转录激活子3（STAT3）的激活或由于各种细胞因子的表达诱导，血清中SAA增加。SLE患者血清SAA水平升高，一项研究表明，新冠肺炎患者的血清SAA浓度也高于平均水平。新冠肺炎和SLE患者的血清纤维蛋白原水平也有变化。
类风湿关节炎（RA）
RA是一种系统性自身免疫性疾病。RA患者感染新冠病毒的风险增加。在炎症性疾病中，血管紧张素II刺激前列腺素和血管内皮生长因子（VEGF）的产生，从而加速炎症反应，增加血管内皮通透性和受损组织中炎症细胞的积聚。血管紧张素II还增加内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞中TNF-α和IL-6基因的表达，并增加C-反应蛋白（CRP）水平。新冠肺炎和RA患者的血管紧张素II水平升高，这通过降低ACE2的表达，也导致血管通透性降低和肺损伤的可能性。血管紧张素II水平升高和ACE2水平降低会进一步增加肺损伤的风险。因此，临床使用ACE2抑制剂可能会增加新冠肺炎和RA患者的病情严重程度。这意味着在新冠肺炎患者中使用ACE2抑制剂并没有益处。相反，降低RA患者的ACE水平具有益处。
多发性硬化症（MS）
MS是一种器官特异性自身免疫性疾病，由中枢神经系统神经纤维髓磷脂受损导致，最终可能导致神经损伤。MS的发病机制尚未完全了解。众所周知，淋巴细胞迁移穿过血脑屏障，导致中枢神经系统炎症。在MS患者中检测到炎性细胞因子水平升高，如IFN-γ、IL-12、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-17。IL-6和转化生长因子β（TGF-β）通过激活STAT3刺激IL-17和IL-21的分泌，从而促进Th17辅助性T细胞的分化，这是包括MS在内的多种自身免疫性疾病特征。除骨桥蛋白外，IL-17在MS的发病机制中也发挥重要作用。骨桥蛋白可阻止T细胞、巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞的程序性细胞死亡，从而促发炎症反应和髓鞘损伤。
与MS患者一样，新冠肺炎患者的炎症细胞因子水平升高。在新冠病毒感染者中检测到Th17增加，Th17通过产生IL-6和IL-23来调节炎症状态。这种状态在细胞因子风暴的发展中起关键作用，细胞因子风暴可导致急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭。
人们在感染新冠肺炎后可能会出现一些症状，最常见的是疲劳、注意力难以集中、头痛、嗅觉或味觉丧失、胸痛、关节痛或肌肉痛。除了这些并发症，研究还报告了由新冠病毒感染引起的新发自身免疫性和自身炎症性疾病。
新冠病毒感染可破坏免疫平衡并引发自身免疫反应，从而引发各种自身免疫性疾病。在一项对987名新冠肺炎住院患者的研究中，在101名患者中检测到抗I型干扰素（IFN-I）的自身抗体，40名患者具有抗所有13种干扰素α（IFN-α）的自身抗体。因此，新冠病毒感染与某些组织中存在的抗原相关的自身抗体之间的关联已经得到证实，这可能解释了自身免疫性和炎症性多系统疾病的发展。
其他研究也证明了严重新冠肺炎患者存在自身抗体。这些自身抗体中最常见的是抗核抗体和抗磷脂抗体，它们也存在于自身免疫性疾病中（表1）。新冠肺炎后发生的最常见的自身免疫性疾病包括格林-巴利综合征（GBS）、自身免疫性溶血性贫血、抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、急性播散性脑脊髓炎、儿童多系统炎症综合征（MIS-C）和类风湿关节炎。
表1 自身抗体及其临床意义
自新冠肺炎疫情暴发以来，人们对自身免疫性疾病患者感染新冠病毒的风险和相关并发症提出了许多问题。目前尚不清楚自身免疫性疾病是否具有导致严重并发症的高风险。一些研究结果表明，自身免疫性疾病患者感染新冠肺炎后住院率较高、并发症较多，以及死亡率较高。与健康人群相比，自身免疫性疾病患者可能更容易感染新冠病毒，这是因为他们的免疫反应受损、使用免疫抑制药物以及多器官受损。其他研究报告称，自身免疫性疾病患者的新冠肺炎易感性更高，可能与疾病活动和治疗药物有关。另外，也有研究显示，用于治疗自身免疫性疾病的药物也有可能预防新冠肺炎严重并发症。
许多自身免疫性疾病患者已经停止了免疫抑制药物治疗，主要是担心这些药物的副作用，可能会增加新冠病毒易感性，导致病毒复制更快、症状更严重、病程更严重。例如，使用非甾体抗炎药（NSAIDs）与新冠病毒呼吸道感染的并发症发生率较高相关。尽管使用NSAIDs与呼吸系统不良反应之间存在关联，但仍没有明确证据支持在新冠病毒感染情况下需要紧急停止治疗。
皮质类固醇，如地塞米松，可缩短严重新冠肺炎患者的机械通气时间，降低死亡率。然而，美国疾病控制和预防中心建议不要使用皮质类固醇治疗，因为可能延长病毒复制。传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）广泛用于治疗自身免疫性风湿病。其中，甲氨蝶呤被广泛用于RA的治疗。根据文献，甲氨蝶呤增加了带状疱疹病毒感染的数量，对RA患者进行的荟萃分析结果证实了呼吸系统不良反应的风险增加。然而，这些结果仅限于非新冠肺炎研究。为了获得可靠数据，需要对接受甲氨蝶呤治疗的新冠病毒感染者进行研究。
TNF-α抑制剂（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗）的使用也被认为可有效降低发展为更严重新冠肺炎的风险。另一方面，使用TNF-α抑制剂治疗的个体更易感染，且病程更严重。使用类固醇也被认为会因免疫抑制而增加新冠肺炎感染风险。用于治疗RA的抗风湿药物托珠单抗（tocilizumab）被认为可以有效改善新冠肺炎的临床症状。
JAK抑制剂，如用于治疗银屑病、类风湿关节炎、骨髓纤维化和慢性炎症性肠病的filgotinib、ruxolitinib、baricitib和updacitinib，通过抑制参与病毒传播的酪氨酸激酶来起作用，以降低病毒感染性，从而防止更严重的炎症。它们还抑制各种炎症性细胞因子（如IFN-I和IFN-γ）的细胞内传递，从而阻止主要的抗病毒反应。因此，建议使用JAK抑制剂治疗更严重的新冠肺炎。糖皮质激素作为免疫抑制药物，增加了新冠病毒感染的易感性，减缓了病毒从体内清除，最终导致更严重的疾病风险。
一些直接或间接作用于细胞因子风暴中细胞因子的系统性自身免疫性类风湿疾病药物可用于治疗新冠肺炎。氯喹和羟氯喹是抗疟药物，用于治疗各种自身免疫性风湿病，如SLE和RA。这两种药物都会增加内体pH值，导致IFN-I水平降低，从而对病毒与受体的结合产生负面影响，并强烈抑制病毒复制。抗疟药也会改变ACE2受体的糖基化，并影响新冠病毒从内体到内溶酶体的转运。表2中总结了所述的自身免疫性疾病、药物治疗以及与新冠肺炎的可能联系。
目前的数据表明，某些自身免疫性疾病患者感染新冠病毒和发生并发症的风险增加，而其他自身免疫性疾病患者则没有。报告称，使用免疫抑制剂治疗的炎症性肠病患者可能更易感染新冠病毒，而腹腔疾病患者对新冠病毒感染的易感性与普通人群相同。
表2 自身免疫性疾病及其药物治疗与新冠肺炎的可能联系
新冠病毒与自身免疫性疾病之间的联系似乎毫无争议，但需要进行长期研究来帮助理解其影响。在某些方面，这两种疾病的免疫反应非常相似，从过度释放炎性细胞因子到B细胞活化和巨噬细胞过度活化，都可能导致各器官受损。新冠肺炎的发病机制与较常见的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和多发性硬化症也相当类似。新冠病毒感染后最常见的自身免疫性疾病包括格林-巴利综合征、抗磷脂综合征和川崎病。
在新冠肺炎大流行期间，有些自身免疫性疾病患者停止了免疫调节治疗，因为担心药物治疗会导致新冠病毒感染风险增加。人们还对新冠肺炎严重病程的风险增加以及自身免疫性疾病患者的高死亡率提出疑问。由于先前研究的结果相互矛盾，目前无法确定自身免疫性疾病患者是否比健康人群的感染风险更高。氯喹和羟氯喹由于对细胞因子的作用，可用于治疗新冠肺炎。未来有必要收集更多关于新冠病毒感染的研究结果，以更好地了解自身免疫性疾病与新冠病毒感染之间的联系。
参考文献：Kocivnik N, Velnar T. A review pertaining to SARS-CoV-2 and autoimmune diseases: what is the connection?[J]. Life,2022,12:1918.
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