肥胖如何增加

     乳腺癌风险

     1、肥胖改变细胞基质

     2、组织的刚度和机械力传导

     3、临床治疗的启示

因癌症死亡的女性中，有高达20%的人患有肥胖症。据调查，2/3的美国人超重或者肥胖，而且体重指数（body mass index，BMI）的增加已经成为绝经后的女性罹患乳腺癌的最重要的风险因素。而且，不管是否绝经，BMI>30kg/m2的乳腺癌患者的预后都比BMI正常的乳腺癌患者预后差。和非肥胖女性相比，肥胖女性在诊断出乳腺癌时，肿瘤通常比较大，淋巴结转移的风险高，远期复发癌症的风险也高。

肥胖和恶性肿瘤之间的确切关联促使研究人员对其中的基本机制进行了研究。多个研究的证据表明，肥胖通过局部衍生的和全身的可溶性因子和炎症促进了肿瘤的恶化。然而，在最近一期的《科学▪转化医学》杂志中，来自韩国的科学家Seo等研究人员发表文章称，肥胖是通过改变乳房的脂肪组织的生物力学微环境，来促使乳腺癌恶化和转移的发生的。虽然这个新观点使肥胖导致肿瘤生长和恶化的观点更加复杂化，但是这一研究结果仍然有助于整合现存的肥胖和恶性肿瘤之间联系的多种机理，从而为临床治疗癌症提供治疗依据。

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肥胖改变细胞基质

细胞外基质是结缔组织的动态支架，被称为基座，其组成成分和生物力学参数的改变可以反映出相邻组织的生理状态的改变。在癌症或伤口愈合等病理状态下，机体的基座微环境发生改变，并通过重塑纤维或结缔组织形成黏连组织。

上述这些改变影响了细胞外基质的性能，并对相邻的肿瘤产生了持续的生物学效应。纤维结缔组织增生是由组织内部或外来的纤维原细胞转化为成肌纤维细胞，从而使纤维胶原和纤连蛋白沉积于周围的基座中。纤维结缔组织增生与多种肿瘤预后差相关，还会促进局部恶性肿瘤的产生和肿瘤转移的发生。Seo等科学家研究证明，肥胖会导致纤维结缔组织增生，这和肥胖导致乳房脂肪组织的胞外环境改变的机制相类似，都导致了有利于肿瘤进展的环境的产生。

导致纤维结缔组织增生的第一个关键步骤是成纤维细胞转化为成肌纤维细胞。Seo及其同事的研究表明，在肥胖的患者中，使组织原本的脂肪干细胞而不是成纤维细胞表达平滑肌肌动蛋白，脂肪干细胞会分化成下游的成肌纤维细胞系。在遗传性和高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，研究人员发现，脂肪干细胞衍生的成肌纤维细胞会使纤连蛋白和I型胶原沉积于细胞外基质中。

二次谐波非线性显微成像技术显示，在上述两种肥胖小鼠中，沉积的细胞间质胶原量和乳房脂肪组织成线性关系，导致更加刚性的细胞外基质的产生和纤维结缔组织增生。沉积在细胞外基质的纤连蛋白还会发生构象的变化，例如会有一些部分未折叠的纤连蛋白纤维存在。这些蛋白的变化导致沉积在细胞外基质的脂肪干细胞的硬度增强，从而致使乳腺的生物力学微环境改变。

在多种器官中，转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）会促使成纤维细胞转化为成肌纤维细胞，导致组织纤维化和细胞外基质的收缩。Seo等人的研究表明，肥胖患者的乳房组织中的脂肪干细胞分化为成肌纤维细胞是不依赖于TGF-β的。通过小鼠乳房组织的基质去细胞化研究，研究人员发现，细胞外基质的物理性质使之具有直接的、TGF-β非依赖的机制来促进乳腺中成肌纤维细胞的形成。虽然，研究人员已证明，成肌纤维细胞的形成不依赖于TGF-β，但是成肌纤维细胞的沉积导致细胞外基质刚性增强的机制尚不清楚。不管怎么说，这项新的研究成果显示，细胞外基质的变化过程可能会成为治疗肥胖型的乳腺癌患者的靶向目标。

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组织的刚度和机械力传导

相当多的证据表明，提高组织的刚度可以使细胞外基质和癌细胞之间产生互惠的信号回路，从而促进肿瘤恶化。病理性的组织刚度会增强非转化细胞的增殖能力，还会增强转化细胞的侵略性。通过运用去细胞化的细胞外基质模型，Seo等人发现，在体外，改变生物力学的微环境会促使发生癌变前的乳腺细胞MCF10AT细胞的增生和无序生长。纤连蛋白通过结合到两个重要的整合素蛋白上，可以使细胞外基质和细胞之间产生信号交流。

研究人员通过使用整合素蛋白α5β1和αvβ3的抗体，切断了细胞外基质和细胞之间的信号交流，但并未改变细胞的增殖特性，从而说明细胞对细胞外基质刚度的异常应答表现和整合素信号通路无关。综上所述，肥胖患者的乳房组织微环境会刺激乳房中癌前病灶的生长，其机制是机械应力的传导——将机械刺激转化为化学信号或电信号，而不是通过细胞外基质组分特殊的构象变化来传导的。

Seo等人在文章中指出，去细胞化的细胞外基质改变了癌细胞的生长特性，提示肥胖的微环境不止影响癌变前的表皮细胞，还会影响恶性肿瘤细胞。这一结果或许可以解释肥胖是如何在癌症形成和恶化的不同阶段产生影响的。

为了确定细胞外基质沉积物中与肥胖相关的改变是否具有临床意义，Seo等人研究了人乳腺癌肿瘤中BMI和纤维结缔组织形成之间的关系。研究表明，肥胖的女性乳腺癌患者的肿瘤组织样本中表达的平滑肌肌动蛋白和纤连蛋白的量比瘦弱的女性患者的肿瘤组织中表达的量多。

人的肿瘤组织也表现出胶原纤维厚度的增加和胶原纤维排列，提示在肥胖小鼠的脂肪组织中出现的生物力学的改变同样出现在人乳腺肿瘤中。虽然研究的组织样本量比较小，但是研究结果显示，肿瘤形成时的肥胖微环境会表现出炎症和纤维结缔组织的增多，且和肿瘤的亚型无关。但是仍需要更多的研究来证明上述结论。

肥胖乳房的生物力学的微环境是如何促进肿瘤形成的呢？一种可能是通过改变YAP/TAZ转录因子相关的信号通路实现的，周围细胞外基质和组织结构的细胞黏附和机械信号的改变会激活YAP/TAZ转录因子，促使该转录因子入核产生生物学效应。在肿瘤形成过程中，YAP/TAZ转录因子的异常激活，会促进肿瘤干细胞的生长增殖，并促进肿瘤恶化和转移。Seo等人在去细胞化的细胞外基质和肥胖妇女的乳腺肿瘤组织培养的MDA-MB-231细胞中都发现了YAP/TAZ转录因子的增加。

上述研究结果表明，肥胖的组织生物力学微环境改变会通过激活YAP/TAZ转录因子来促使肿瘤恶化。细胞外基质沉积物的改变会影响表皮形态的形成，影响生长因子和细胞因子信号通路，还会影响干细胞的分化。此外，研究人员还发现，肥胖小鼠的脂肪干细胞可以在没有发生细胞直接接触的情况下，促进癌细胞的迁移，该结果提示可溶性的生长因子（例如基座衍生的生长因子1α）可能也起到了作用。事实上，促使乳腺癌发生和恶化的机制可能非常复杂。

体重的增加又是如何促进细胞外基质的改变的呢？一种可能性是脂肪组织中低氧环境的形成，另一种可能性是炎性巨噬细胞的募集，这往往出现在纤维化的过程中。目前，上述两种情况出现的先后顺序尚不清楚，研究清楚两种情况的先后顺序和两者间的关系会为肥胖的治疗提供重要线索和依据。

想要区分生物力学的微环境、细胞外基质的改变、炎性细胞间的相互作用对于肿瘤恶化的作用和影响程度是非常困难的。是肥胖微环境的脂肪干细胞促进了纤维化肿瘤的生长吗？肥胖微环境激活的炎性细胞是如何影响恶性或其他性质的肿瘤和肥胖之间的关系的？

研究人员设计试验研究了个体细胞类型对细胞外基质的改变作用，这些研究对于人们理解肥胖如何增强肿瘤纤维结缔组织的增生是非常有必要的，特别是对于理解纤维结缔组织增生在肿瘤中的起源和肥胖之间的联系非常重要，这有利于更加全面地评估癌症治疗方案的选择。

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临床治疗的启示

随着肥胖率的增高，与肥胖相关的乳腺癌发生率很有可能也会增加。不幸的是，目前针对肥胖的乳腺癌女性患者特异性的治疗方案是非常有限的。绝经后的女性，雌激素主要由经芳香化酶激活的脂肪组织产生。以此推测，芳香化酶抑制剂或许可以特异性地治疗雌激素受体阳性的肥胖的乳腺癌女性患者。然而，多项流行病学研究发现，芳香化酶抑制剂治疗绝经后肥胖乳腺癌女性患者的效果和他莫昔芬类似，或比他莫昔芬的疗效差，表现为患者潜在的癌症复发的增加。除了雌激素增加之外，肥胖女性的循环胰岛素水平也增加。

目前用于治疗糖尿病的药物二甲双胍或许可以用于癌症的辅助治疗。糖尿病女性患者服用二甲双胍后，罹患乳腺癌的风险有所降低，患糖尿病和乳腺癌的患者添加二甲双胍联合治疗后，肿瘤对药物的应答率增加。二甲双胍治疗肥胖乳腺癌女性患者的临床试验目前正在进行中。

对于诊断为乳腺癌的肥胖女性而言，降低体重是治疗后的主要临床推荐之一。然而，关于减重如何降低乳腺癌风险目前知之甚少。Seo等人研究了通过卡路里控制疗法控制体重对肥胖小鼠会产生什么影响。结果显示，体重降低组的小鼠的乳腺里的平滑肌肌动蛋白衍生的成肌纤维细胞数量减少了。

体重减少调控着脂肪干细胞的生物学改变，但是它对细胞外基质的影响目前尚不清楚。纤连蛋白的浓度并未发生显著性变化。人们不清楚，肥胖诱导的细胞外基质重塑是否可持续，也不清楚体重减少引起的细胞外基质重塑是否需要长期的作用才能发生。近期，一项针对绝经女性的大型队列研究表明，短期的、选择性的减重不会改变乳腺癌的患病风险。

虽然，许多关于减重对于乳腺癌生存率的影响的研究正在进行，但是，几乎没有研究在患者进行饮食干预后，检测生物标记物来了解生活方式的改变对乳腺癌影响的机理。弄清楚减重如何改变细胞外基质和乳腺癌风险，对于患者的护理是非常重要的。因为目前针对肥胖的乳腺癌患者的疗法非常缺乏，减重是推荐给乳腺癌患者幸存者的建议之一。后续需要进一步研究，以确定饮食控制或锻炼是否能有效改善由于肥胖引起的细胞外基质的变化。