皮肤伤口通常通过疤痕愈合，这是一种由Engrailed-1（En1）成纤维细胞系介导的纤维化过程。疤痕皮肤与正常未受伤的皮肤相比有三个方面不同：（i）它们缺少毛囊、皮脂腺和其他真皮附件；（ii）它们含有致密、平行的细胞外基质纤维；（iii）由于基质结构的改变，它们缺乏皮肤正常的柔韧性和强度。成功的疤痕治疗将通过促进真皮附件再生、重建正常基质超微结构和恢复机械坚固性来解决这三个差异。然而，关于阻止人类皮肤再生愈合反应的细胞和分子机制，或者是否可以通过调节特定的成纤维细胞谱系绕过这些机制，目前还知之甚少。
来自美国斯坦福大学医学院的Michael T. Longaker等研究人员想知道，疤痕成纤维细胞是否纯粹来源于未受伤皮肤中现有En1阳性成纤维细胞的扩增，或者En1阳性疤痕成纤维细胞是否可以通过激活伤口环境内En1阴性成纤维细胞中的En1表达而重新产生。
研究人员使用成纤维细胞移植和转基因小鼠模型来追踪En1表达。在体外和体内研究成纤维细胞对机械力的反应，以建立一种将皮肤张力与En1表达联系起来的机械转导机制。最后，研究人员使用维替泊芬（verteporfin）和转基因方法（敲低YAP基因）抑制机械传导信号来调节伤口愈合过程中En1的表达。通过RNA测序、定量组织病理学比较和机械强度测试，将实验伤口、未受伤的皮肤和疤痕进行比较。
成纤维细胞移植和谱系追踪研究表明，深层真皮组织中的En1阴性成纤维细胞（ENF）在伤口环境中激活En1，产生约40%~50%的瘢痕成纤维细胞。通过化学抑制剂抑制YAP基因或敲低YAP基因，En1阴性成纤维细胞（ENF）就不会激活En1。通过RNA测序将表达En1和En1敲低的成纤维细胞进行比较，发现En1调节与皮肤纤维化有关的多种基因。
在愈合伤口中，维替泊芬抑制YAP基因可阻断En1激活并促进ENF介导的修复，在30天内实现皮肤再生，恢复功能性毛囊和皮脂腺。瘢痕和再生皮肤的定量比较表明，YAP抑制可诱导正常真皮超微结构的恢复，从而恢复正常的机械强度。使用白喉毒素消除En1阳性成纤维细胞，和敲低成纤维细胞中YAP基因相似，都促进了正常皮肤结构的恢复，这表明对En1激活的调节，无论是直接的还是间接的，都可以导致伤口再生。
综上，通过描述物理刺激如何激发ENF促进纤维化，确定YAP和En1可能是防止瘢痕形成的分子靶点。此外，抑制YAP信号可防止伤口愈合过程中En1的激活，从而促进ENF介导的伤口修复，而不会发生皮肤纤维化，并促进毛囊、皮脂腺再生。研究结果还表明，如果机械驱动的纤维化倾向可以被阻断，那么出生后哺乳动物皮肤中残留的ENF仍有皮肤再生的能力。研究证实，在正常情况下会留下疤痕的哺乳动物中，可实现皮肤完全再生；这一发现可能会帮助到每年数千万有疤痕和其他纤维瘤的患者。
图1 皮肤成纤维细胞中的Engrailed-1激活导致疤痕形成
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