在初诊的胆道系统恶性肿瘤（BTC)患者中，近70%为进展期，其首选方案是系统抗肿瘤治疗。在最新的中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南里以及最新版的美国国立综合癌症网络（NCCN）肝胆肿瘤指南里，吉西他滨联合顺铂仍是Ⅰ级推荐。后续很多研究在不断地挑战标准治疗，试图在不同的搭配组合中找寻更加高效低毒的模式，鲜有突破，晚期BTC患者迫切需要新的治疗方法。在2022年ESMO世界胃肠道肿瘤会议（WCGIC 2022）上，公布了多纳非尼联合化疗和免疫检查点抑制剂一线治疗晚期BTC的疗效和安全性，或为这类患者带来新的治疗选择。
研究背景
BTC早期无明显症状，绝大部分患者初诊时已处于晚期。以吉西他滨为基础的全身化疗是标准一线治疗。化疗联合酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂作为一线治疗已显示出良好的疗效，但安全性仍有待提高。本研究的目的是评价吉西他滨和奥沙利铂（Gemox）联合多纳非尼和替雷利珠单抗的安全性和有效性。
研究设计
这是一项前瞻性的单中心探索性研究（NCT04979663）。2021年3月至8月共入组13例患者，其中4例胆囊癌，2例肝门部胆管癌，7例肝内胆管癌；4例患者为III期，9例患者为IV期；所有患者ECOG评分均为1。
患者接受吉西他滨1000mg/m2 IV，Q3W，奥沙利铂100mg /m2 IV，Q3W，多纳非尼200mg PO，BID和替雷利珠单抗200mg IV，Q3W。研究的主要终点是安全性，次要终点包括转化率和总生存期(OS)。
研究结果
在数据截止时（2022年2月17日），患者接受了中位4个周期（范围1-14）的研究治疗，多纳非尼的中位治疗时间为87天（范围17 – 277）。中位随访时间为147天（范围18-277）。
在安全性方面，所有患者（100%）均发生治疗相关不良事件（TRAE）。3-4级TRAE的发生率为53.8%；1例患者出现4级TRAE。未发生5级TRAE。报道最多的3-4级TRAE为皮疹（4/ 13,30.8%）、血小板计数下降（2/ 13,15.4%）和疲劳（2/ 13,15.4%）。
3例III期患者接受了后续手术，转化率为23.1%。中位OS未达到，6个月的OS率为90.9% （95% CI, 50.8%-98.7%）。
研究结论
作为局部晚期或转移性BTC的一线治疗，GEMOX联合多纳非尼和替雷利珠单抗显示出可控的毒性和令人鼓舞的疗效，特别是在III期患者中显示出良好的转化率。
专家点评
作为该研究的重要参与人员，来自复旦大学附属肿瘤医院的王鲁教授也对这项研究表达了高度的肯定：
胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌，约占所有消化系肿瘤的3%，其预后总体较差。BTC的治疗方式包括外科治疗、放射治疗以及系统治疗，其中化疗是BTC系统治疗的重要组成部分。目前，吉西他滨为基础的化疗联合方案仍是晚期BTC的标准一线治疗方案，亟待突破。
靶向联合免疫治疗已在多种实体瘤中显示出极其出色的效果。有临床前研究表明，在免疫治疗中加入化疗是有累加效应的。化疗可以破坏免疫抑制性细胞的活性。不仅如此，化疗还可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、MHC 1类分子表达的上调和树突状细胞成熟来促进免疫应答。而免疫和抗血管生成药物的联合作用已在多个癌种中显示出了临床疗效和可靠的安全性。总的来说，免疫+化疗+抗血管生成可以起到协同抗癌作用。因此，已有学者对其在BTC的应用进行了一些探索，并取得惊人的疗效，但是联合方案的药物相关不良反应和安全性有待进一步探讨。
多纳非尼作为一款抗血管生成药物，可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性,也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。其有效性和安全性在晚期肝细胞癌中已经得到了认证。此次联合化疗和PD-1单抗用于晚期BTC再次取得了优异的成绩，为多纳非尼在非适应症的拓展提供了临床依据。
众所周知，根治性R0切除是治愈BTC的唯一方法，但是由于大多数患者就诊时已是晚期，不具备R0切除的条件。本项研究结果显示，在接受GEMOX联合多纳非尼和替雷利珠单抗治疗后，3例III期患者成功转化并接受了后续手术，转化率为23.1%。这意味着部分患者可从该联合方案中获益，肿瘤缩小可使患者由不可手术转化为可手术，进而有可能延长患者的总体生存。因此，该研究结果为BTC的转化治疗提供了新思路！
总的来说，这项研究显示出GEMOX联合多纳非尼和替雷利珠单抗在晚期BTC有较好的有效性且安全可耐受。现有数据支持开展更大规模前瞻性临床研究。
专家简介
王鲁 教授
复旦大学附属肿瘤医院肝外科主任
肝脏肿瘤多学科诊治首席专家
教授、博士生导师
国际腹腔镜外科协会创始会员
国际外科协会、国际肝胆胰协会及亚太肝胆胰协会会员
国际肝癌协会会员
上海抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗专委会主委
从事外科临床专业30年
年均主刀完成肝胆肿瘤手术千余例
其中半数以上在腹腔镜下完成
擅长复杂困难肝胆等肿瘤的外科手术包括腹腔镜、机器人手术及肝移植术
获得包括国家进步一等奖、国际消化外科协会Grassi奖等奖项
在国际权威期刊发表文章60余篇
主持包括六项国家自然科学基金在内的国家级课题和国际间合作课题十余项
负责参加国际国内10余项临床研究
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