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2022ESMO大会将在2022年9月9日至13日于法国巴黎召开，目前ESMO公布了1835篇已接受的摘要。其中不乏肝胆肿瘤临床试验的最新研究进展，其中一些靶向免疫药物的研究尤为瞩目。
胆管癌
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度伐利尤单抗联合tremelImumab+化疗三联方案治疗胆管癌成效出炉，比起单独使用I药独未能取得优势
IMMUCHEC是一项前瞻性、随机、多中心的II期研究。ECOG0-1和组织学证实转移性BTC/胆囊癌的成年患者符合条件。主要终点是根据RECIST1.1标准在既往未接受过全身姑息性CTx的患者中的客观缓解率（ORR）。次要终点是总生存期（OS）无进展生存期（PFS）和安全性。探索性分析包括实验治疗组的综合疗效和安全性分析。
试验干预：
A组D 1.5 g Q3W+4x T75mg Q3W+gem 1000mg/m2；
B组D 1.5g Q3W+4x T75mg Q3W+Gem 1000mg/m2+ 顺式25mg/m2；
C组
控制治疗Gem+Cis；
D组
D 1.5g，Q3W+1x bolus T 300mg+Gem+Cis；
E组
D1.5g Q3W+Gem+Cis.
总共有138名患者被随机分配到16个德国中心。解剖学亚组（肝外/肝内/胆囊）的相对分布：A–21.7%/47.8%/30.4%；B–25.0%/70.0%/5.0%；C–26.7%/73.3%/0%；D–13.8%/69.0%/17.2%；E–11.1%/88.9%/0%。
各组ORR、mOS、mPFS以及AEs如下。
结果显示没有明确的证据表明tremelImumab在第一线BTC中与单独的度伐利尤单抗和CTx相比显着改善。Cis的遗漏与较差的结果相关。没有新的安全信号。
胆管癌二线治疗，Nal-IRI与5-FU/LV联用方案宣告失败
NALIRICC是一项前瞻性、随机、双边、II期研究。患者>18岁，ECOGPS0/1，组织学证实转移性BTC和一线吉西他滨治疗进展符合条件。试验干预是ArmAnal-IRI（80mg/m2）加5-FU（2400mg/m2）/LV（400mg/m2）、q2w或ArmB5-FU/LV、q2w。根据原发肿瘤部位对患者进行分层，每6周根据RECISTv1.1评估疗效。主要终点（EP）是无进展生存期（PFS）。次要EP是总生存期（OS）、总反应率（ORR）、安全性和生活质量（EORTCQLQC30）。本研究旨在将中位PFS从1.5个月（P0）提高到3个月（P1；HR0.5），2侧α为0.05，功效为90.3%；总共需要99分。
共有100名患者被随机分配到17个中心（49名患者：nal-IRI/5-FU/LV臂/51名患者：5-FU/LV臂）。64/19/17pts患有肝内/肝外/胆囊癌。两臂之间的Pt特性得到了很好的平衡。试验结果见表。nal-IRI/5-FU/LV组最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞计数减少（16.6%）、腹泻（14.6%）和恶心（8.3%）。5-FU/LV组中27.5%的患者在进展后接受了基于伊立替康的治疗。两组之间的生活质量相似。
NALIRICC试验未达到其主要EP。与单独使用5-FU/LV相比，在5-FU/LV中添加nal-IRI并未改善PFS或OS，并且与更高的毒性相关。5FU/LV可被视为2线高级BTC的合理替代方案。
肝细胞癌
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“双艾”组合围手术期治疗小样本研究显示成功
在一项多中心随机对照试验中（NCT04930315），可切除HCC患者入组，并以1:1的比例随机分配到围手术期（四个周期的新辅助治疗，然后是八个周期的辅助治疗）和术后组（12个辅助周期）。每个两周周期包括第1天静脉注射200mg 卡瑞利珠单抗和每天口服250mg阿帕替尼。主要终点是一年无进展生存期（EFS）。
在数据截止时（2022年4月23日），共有24例患者入组，其中围手术组13例，术后组11例。一年EFS的数据不成熟。围手术期8例患者已完成新辅助治疗，并根据mRECIST标准进行评估。部分缓解5例，病情稳定3例，总缓解率为62.5%，疾病控制率为100%。8例患者中有6例接受了手术（1例部分缓解者拒绝手术，1例病情稳定者接受了经动脉化疗栓塞术）。R0切除率为100%，这6例患者中有2例报告了主要的病理反应。一名患者现在正在接受辅助治疗。术后组11例患者全部接受手术，R0切除率为100%。七名患者正在接受辅助治疗，目前尚无疗效数据。两组中的8名患者出现3/4级不良事件，包括3名肝功能障碍、2名血小板减少症和3名手足综合征患者。
结果提示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的围手术期治疗对可切除HCC患者显示出可控的安全性和潜在疗效。
TALENT II期试验进展顺利，替雷利珠单抗表现良好
TALENT是一项正在进行的2期试验，招募了可切除的rHCC患者，他们接受了两个非随机独立治疗组（第1组：新辅助替雷利珠单抗；第2组：新辅助替雷利珠单抗和仑伐替尼）的治愈性治疗。当第1组完成注册时，第2组启动。在arm1中，患者每3周接受两个周期的新辅助替雷利珠单抗200mg静脉注射，然后进行肝切除术，然后在一年内接受最多17个周期的辅助替雷利珠单抗。主要终点是1年无病生存率，次要终点是RECIST1.1评估的客观缓解率（ORR）、主要病理缓解（>90%肿瘤坏死）和安全性。
在2021年1月至2021年9月期间，11名患者被纳入第1组，我们在这里报告了第1组的结果。所有患者均接受了新辅助替雷利珠单抗并接受了肝切除术。在新辅助治疗期间未观察到严重不良事件，4名患者出现任何级别的不良事件。任何级别最常见的不良事件是瘙痒（两名患者）、皮疹（两名）和疲劳（一名）。没有患者因治疗相关的不良事件而延迟手术。ORR为18.2%（2/11），其中一个实现完全缓解，一个实现部分缓解。一名患者进展为肝脏病变扩大和新的肺和骨转移。并且所有其他患者都保持病情稳定。病理缓解方面，2例肿瘤坏死70%以上，1例完全缓解，另一个有85%的坏死。其他患者的病理反应为5-35%。直到3月20日2022年，2名患者出现复发。
这是第一个证明替雷利珠单抗新辅助治疗rHCC患者具有良好安全性和适度疗效的试验，研究者正在预计替雷利珠单抗与lenvatinib联合在正在进行的第2组中的疗效。
CalEra研究：卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼和RALOX-HAIC治疗BCLCB期和C期肝细胞癌显示获益
这项单臂II期研究纳入了BCLCB期和C期且Child-Pugh评分小于或等于7分的未接受治疗的成人（≥18岁）HCC患者（NCT05003700）。患者接受RALOX-HAIC（奥沙利铂100mg/m2，雷替曲塞3mg/m2，每3周一次）联合卡瑞利珠单抗（200mg静脉输注，每3周一次）和仑伐替尼（8mg口服，每天一次），共6个周期，然后使用卡瑞利珠单抗和仑伐替尼进行维持治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是客观反应率（ORR）。
在2021年3月至2022年2月期间，共招募了26名患者（23名男性和3名女性；中位年龄，53.5岁）。中位肿瘤大小为11.3cm，88.5%的患者有门静脉侵犯，23%的患者有肝外转移。截至2022年4月20日，中位随访时间为8.4个月，所有患者均进行了至少一项基线后肿瘤评估。根据RECISTv1.1和mRECIST确认的ORR分别为57.7%（95%CI,37.3-78.0）和80.8%（95%CI,64.5-97.0），其中包括2名（7.7%）患者达到完全放射学反应。61.5%的患者发生3-4级治疗相关不良事件（AE），最常见的是血小板减少症（23.1%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（23.1%）、白细胞减少症（15.4%）和腹痛（15.4%）.所有AE都是预期的和可控的，并且没有报告与治疗相关的死亡。
结果显示卡瑞利珠单抗和仑伐替尼加RALOX-HAIC的联合治疗在晚期HCC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的毒性。
EMERALD-3 III期研究：tremelimumab+度伐利尤单抗联合或不联合仑伐替尼联合TACE疗效待披露
525名患者将按1:1:1随机分配到A组（STRIDE加仑伐替尼[8mg或12mg]，每天一次加TACE）、B组（STRIDE加TACE）或C组（仅TACE）。在A组和B组中，第一次TACE程序将在T和第一剂D（以及A组中的仑伐替尼）后不早于7天进行；在C组中，第一次TACE程序将在随机化后7天内进行。符合条件的患者必须确认HCC（通过影像学或组织病理学）不适合根治性治疗但适合栓塞，Child-Pugh评分A级，东部肿瘤协作组的表现状态为0至1，可通过修改后的实体瘤反应评估标准测量疾病（mRECIST）和足够的器官和骨髓功能。基线主要门静脉侵犯（Vp3/Vp4）或未控制的高血压患者被排除在外。主要终点是通过使用RECISTv1.1进行的盲法独立审查，A组与C组的无进展生存期（PFS）。其他终点包括B组与C组的PFS、OS、与健康相关的生活质量和安全。
该实验最新进展或将在9月10日的海报会议上披露。
在III期HIMALAYA研究中tremelimumab+度伐利尤单抗对不同病毒病因的uHCC影响
在HIMALAYA（NCT03298451）研究中，与索拉非尼（S）相比，单次高启动剂量的tremelimumab（T）加度伐利尤单抗（D）（STRIDE）显着提高了总生存期（OS），并且在uHCC中度伐利尤单抗不劣于索拉非尼。病毒病因与HCC发展过程中的肝功能损害有关，并可能影响免疫治疗活性。
该探索性研究分析评估了HBV、HCV或非病毒/其他（NV）病因患者的STRIDE、D和S。使用Cox比例风险模型计算OS风险比（HR）。由于子集的大小不适合正式比较，因此没有进行多重性调整。事后多变量分析用于确定可能影响估计治疗效果的关键预后因素中的机会失衡。
在HBV和NV亚组中，治疗组的基线人口统计学和疾病特征相似。然而，在HCV组中，多变量分析确定了两个预后变量的不平衡：肝外扩散（EHS；STRIDE比S更频繁）和ALBI（STRIDE和D比S更频繁得分≥2）。STRIDE与S在HBV和NV组中的OS和无进展生存期有所改善，但在HCV组中没有改善。使用分层Cox比例风险模型来解释HCV子集中EHS和ALBI的不平衡，OSHR支持STRIDE与S。OSHR在调整其他组中的EHS和ALBI时继续支持STRIDE。D与S的结果显示出与STRIDE与S相似的趋势。
在HIMALAYA，当针对HCV队列中的预后因素不平衡调整子集时，对于所有病因，OS支持STRIDE与S（HR<1）；跨子集的D与S观察到了类似的趋势。这些结果证实了STRIDE和D在uHCC患者中的益处，无论潜在病因如何。
仑伐替尼联合TACE和PD-1抑制剂（Len-TAP）比单独TACE显示优势
EMERALD-3是一项3期、多中心、前瞻性、队列研究。主要资格标准：18-70岁；经放射学或组织学证实的HCC；无全身治疗史；BCLC阶段B/C。转换疗法包括Len-TAP（仑伐替尼，然后是TACE和卡瑞利珠单抗/信迪利单抗）和单独的TACE。比较了他们的不良事件（AE）、反应率、转换切除率和生存结果。
从2020年10月到2022年3月，两组共有71名患者入组。直到2022年4月，Len-TAP组的3级AE发生率较高（P<0.001），两组均未出现4级或5级TRAE。在16±1周时，基于mRECIST的ORR在Len-TAP和TACE组中分别为78.9%和16.9%（P<0.001）。Len-TAP组的中转切除率（50.7%vs15.5%，P<0,001）优于TACE组。Len-TAP和TACE组的中位PFS分别为531±81.2和224±33.3天（P<0.001），1年OS率为93.3%和64.3%（P=0.002）。
该结果显示仑伐替尼联合TACE和PD-1抑制剂安全有效，可提高uHCC患者的可切除率，延长总生存期。
经TACE联合替雷利珠单抗和仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌患者的II期研究获得成功
这项研究是单中心、单臂、开放标签的II期探索性临床研究（NCT05131698）。符合条件的患者为BCLC-C，不适合手术切除或肝移植，至少有一处可通过RECIST1.1标准评估的病灶，东部肿瘤协作组的体能状态为0或1，Child-pughA级。入组患者接受了TACE治疗（洛铂+雷替曲塞+碘油）开始，然后用TIS（200mg，IV，在21天周期的第1天）和LEN（体重≥60kg：12mg/天；<60公斤：8毫克/天）每天。本研究的主要终点是RECISTv1.1的安全性和ORR。次要终点包括总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。
截至2022年3月18日，共有18名患者入组，并在TACE治疗后接受了TIS联合LEN。患者有BCLCC期，Child-Pugh评分为5（n=8）或6（n=10）。中位随访时间为6.0个月。总体ORR和DCR分别为50%和66.7%（1个CR，5.5%；8个PR，44.5%；3个SD，16.7%）。所有18名患者仍在研究中。44.5%（n=8）发生任何级别的治疗中出现的不良事件（TEAE）。最常见的TEAE是肝功能异常（n=7,38.8%）、血小板减少症（n=5,27.7%）和白细胞减少症（n=5,27.7%）。只有一名患者经历了3级TEAE（肺炎）；7名患者经历了1级TEAE。
初步分析表明，TACE联合TIS和LEN在uHCC治疗中显示出相当高的效率、相对较高的ORR和可耐受的安全性。
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