根据ITM Isotype Technologies Munich SE.1发布的公告，FDA已批准177Lu-edotreotide (ITM-11)作为胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)患者的潜在治疗方案，获得快速通道指定为研究者提供了与FDA密切合作的机会，以优化和加速ITM-11开发的最后阶段，从而尽快将放射治疗获益带给GEP-NETs的患者。
FDA快速通道是一个旨在促进开发和加快药物审查的过程，以治疗严重疾病并解决未满足的医疗需求。目的是更快地为患者带来新的和有前途的药物。快速通道指定使ITM能够与FDA进行更频繁的互动，以讨论ITM-11的开发路径。
1. GEP-NETs关键性概述
神经内分泌肿瘤(NETs)是一种罕见的肿瘤，估计每年发病率为6.9/10万，起源于弥漫性内分泌系统细胞，主要分布于消化系统和呼吸道。超过一半起源于胃肠道和胰腺内，被称为胃肠胰NETs (GEP NETs)。
大多数NETs随年龄增长缓慢，其症状与肿瘤肿块(无功能，NF-PNETs)有关;然而，约30%的患者可能出现与肿瘤激素分泌过多相关的症状(功能性，F- PNETs)。F-PNETs可分泌胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、血管活性肠多肽等，临床表现为激素高分泌(低血糖、高血糖、消化性溃疡、分泌性腹泻等)，当不能切除时，可能需要全身治疗以控制肿瘤和症状。组织病理学上，大多数GEP NETs为高分化肿瘤，分为1级(G1, Ki67增殖指数≤3%)和2级(G2, Ki67增殖指数在3 ~ 20%)。Ki67 > 20%的3级(G3)肿瘤所占比例较小。然而，在G3组中，Ki67指数在20 ~ 55%之间的肿瘤生物学行为不如Ki67指数在55%以上的肿瘤侵袭性强。
大多数神经内分泌肿瘤通常表达高水平的生长抑素受体，因此生长抑素受体显像在这些患者的疾病诊断和分期中是一种有用的工具。
由于NETs具有明显的异质性，其治疗具有挑战性，多学科协作是提高患者预后和生存的必要手段。手术是治愈NETs的唯一方法。然而，大多数NETs是在疾病进展和转移时被诊断出来的，因此不适合进行根治性手术，这导致了对系统性治疗的需求。
2.关于靶向放射性核素治疗
靶向放射性核素疗法是一种新兴的癌症治疗方法，旨在将辐射直接输送到肿瘤，同时最大限度地减少对正常组织的辐射暴露。靶向放射性药物是通过将治疗性放射性同位素与靶向分子(如肽、抗体、小分子)连接而产生的，靶向分子可以精确识别肿瘤细胞，并与肿瘤特异性特征(如肿瘤细胞表面的受体)结合。结果，放射性同位素在肿瘤部位聚集并衰变，释放少量电离辐射，从而破坏肿瘤组织。精确的定位使靶向治疗成为可能，对周围健康组织的影响最小。
3.关于ITM-11 (N.c.a. 177Lu-edotreotide)
ITM-11是ITM的治疗性放射性药物候选药物，正在III期临床研究COMPETE和COMPOSE中研究，主要由两部分组成：医用放射性同位素非载体添加的177Lu（N.c.a. 177Lu）和靶向分子edotreotide（激素生长抑素的合成形式，靶向神经内分泌肿瘤特异性受体）。edotreotide与这些受体结合，并将医用放射性同位素N.c.a. 177Lu直接放置在患病的神经内分泌细胞上，使其积聚在肿瘤部位。N.c.a. 177Lu被内化到肿瘤细胞中并衰变，释放最大半径为1.7毫米的医疗辐射（电离辐射）并破坏肿瘤组织。
4.前瞻性临床试验进行中
COMPETE (NCT03049189)和COMPOSE (NCT04919226)是国际性、前瞻性、随机、对照、开放标签、多中心III期临床研究，在不可手术的进展性1级和2级(COMPETE)和侵袭性2级和3级(COMPOSE)生长抑素受体阳性(SSTR+)的胃肠或胰腺来源的神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)患者中评估了ITM-11与标准治疗的疗效和安全性。研究的主要终点为无进展生存期(PFS)，次要终点指标为总生存期(OS)。COMPETE的患者招募工作于2022年4月完成，共纳入300例随机化的患者。受试者注射177Lu - edotreotide（7.5 GBq/周期）每 3 个月或直到诊断为进展，而 100 名患者每天接受 10 mg 依维莫司，持续 24 个月，或直到诊断为进展。每位患者的总研究时间为 30 个月。该研究的主要目的是证明NCA患者的无进展生存期（PFS）延长。177Lu - edotreotide组与依维莫司组，次要目标包括安全性、客观缓解率和随访 5 年后的总生存期。
III期研究的启动是基于成功完成一项评估NCA有效性和安全性的II期研究。177Lu - edotreotide在 56 例转移性和进展性 NET 患者中（50% 胃肠，26.8% 胰腺，23.2% 其他原发部位）。结果表明，ITM的主要候选药物可以在这个晚期患者群体中提供有希望的疗效和安全性，分别实现了17.4个月的中位PFS（mPFS）和34.2个月的总生存期，GEP-NETs的mPFS为34.5个月。GEP-NETs的客观缓解率（完全/部分缓解）为54.2%，完全缓解率为25%，其中78%在整个随访期间保持不变。此外，未观察到严重的不良事件。这些结果表明，NCA. 177Lu - edotreotide在诱导进行性神经内分泌肿瘤的客观肿瘤反应和持续疾病控制方面具有巨大潜力。观察到的安全性表明治疗指数特别有利，包括骨髓或肾功能受损的患者，反映了n.c.a的低摄取率。正在进行的III期COMPETE研究现在旨在确认并进一步巩固这些结果。
5．靶向放射性核素治疗的良好前景
胃神经内分泌肿瘤的异质性和罕见性给该病的理解和治疗带来了挑战。尽管近年来癌症的分子谱研究总体上取得了进展，但由于研究的碎片化和g-NENs的低发病率，目前尚未发现与这些肿瘤发展相关的关键通路。目前，这限制了对这些肿瘤进行分子分型的尝试，也阻碍了开发新颖和/或个性化治疗策略的努力。因此，需要更多的基础科学研究来研究分子亚型和肿瘤的发病机制。
靶向放射性核素治疗是一种有前途的治疗概念，它可以对原发性肿瘤和转移进行精确干预。研究者有望以先前有希望的数据为基础，在COMPETE和COMPOSE中证明，使用ITM-11进行靶向放射性核素治疗有可能改善广大患者群体的治疗结果和生活质量。
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