根据一项2期试验(NCT05113966)的初步数据，在不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者中，在sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy)治疗前给予trilaciclib (Cosela)有意义地减少了与抗体-药物偶联物(ADC)相关的不良反应(AE)。该试验纳入的前18例患者的结果表明，在3期ASCENT试验(NCT02574455)期间，与之前发表的安全性数据相比，在接受sacituzumab govitecan单药治疗的患者(n = 258)中，trilaciclib产生了有临床意义的在靶效应，将多种AE的发生率降低了50%以上。
1.三阴乳腺癌（TNBC）的临床现状
根据美国癌症协会(American Cancer Society)的数据，美国每年新诊断出近30万例浸润性乳腺癌病例，三阴性乳腺癌约占已诊断乳腺癌的15-20%。TNBC是雌激素受体、孕激素受体和过量HER2蛋白检测呈阴性的癌症。由于mTNBC细胞缺乏关键生长信号受体，因此患者对阻断雌激素、孕激素或HER2受体的药物反应不佳。相反，mTNBC的治疗通常包括化疗、放疗和手术。TNBC被认为比其他类型的乳腺癌更具侵袭性，预后更差。一般而言，与其他类型的乳腺癌相比，mTNBC的生存率往往较低，而且mTNBC也比其他类型的乳腺癌更有可能在治疗后复发，特别是在治疗后的最初几年。它也往往比其他类型的乳腺癌级别更高。
2.TNBC的（抗体-药物偶联物）ADC疗法
三阴性乳腺癌通常是治疗最具挑战性的乳腺癌亚型。除了生殖细胞系BRCA1/2缺乏症(目前有一种已获批准的靶向疗法)、PARP抑制和程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)阳性肿瘤(目前PD-L1抑制剂免疫疗法已获批准)之外，确定有助于指导靶向疗法治疗决策的生物标志物的尝试尚未改善转移性TNBC患者的结局，而细胞毒性化疗仍然是主要治疗方法。
抗体-药物偶联物(ADC)是一种免疫偶联剂，被设计为优先向癌细胞递送强效小分子。这种新方法结合了单克隆抗体(mAb)的特异性和小分子的高效能，有可能改善癌症治疗。这类药物是过去几十年中增长最快的一类癌症治疗药物。Paul Ehrlich描述的“魔弹”概念最初指的是特异性靶向微生物的化学品基于单克隆抗体的策略被开发为一种用于癌症治疗的生物工具，它特异性地靶向癌细胞，同时最大限度地减少对正常组织的毒性。
3. Trodelvy（Sacituzumab govitecan-hziy）显示出令人满意的疗效
Sacituzumab govitecan-hziy是一种ADC，通过可裂解的CL2A连接子将SN-38(拓扑异构酶ⅰ抑制剂)与人源化Trop-2单克隆抗体hRS7 IgG1κ连接起来。2021年4月，FDA批准sacituzumab govitecan用于治疗不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者，这些患者既往接受过≥2种全身性治疗，其中至少1种是针对转移性疾病。该批准是基于确证性ASCENT试验的结果。ASCENT是基于一项1 / 2期临床试验，在该试验中，108例转移性TNBC患者在21日周期的第1日和第8日接受了sacituzumab govitecan-hziy治疗。研究最终显示患者的ORR为33.3% (95% CI, 24.6 ~ 43.1)， CBR为45.4%。中位PFS为5.5个月(95% CI, 4.1-6.3)， OS为13.0个月(95% CI, 11.2 - 13.7)。因为纳入研究的患者之前接受过的治疗线数中位数为3线，这些结果显得特别有前景。
4.ADC疗法的不良反应
从理论上讲，与传统化疗药物的全身给药相比，ADC具有更好的安全性。对于目前临床开发中的大多数ADC，剂量限制毒性(dlt)往往是脱靶的，换句话说，独立于ADC的靶标。由于小分子有效载荷通常利用传统抗癌化疗药物的作用机制(MOA)，一旦自由有效载荷从单克隆抗体中分离，它会导致相同的典型化疗毒性，包括血液学和非血液学的AE，如周围神经病变和肝毒性。许多这些脱靶的ae最终决定了药物的DLT，而DLT往往决定了最大耐受剂量(MTD)，随后决定了关键研究和最终临床实践中使用的剂量。
5.Trilaciclib在降低AEs中的作用
Trilaciclib (COSELA™;G1 Therapeutics)是一种选择性和可逆性CDK4/6抑制剂，在化疗前通过静脉(IV)输入，主动保护造血干和祖母细胞以及免疫细胞免受化疗诱导的损伤(骨髓保护)。造血干、祖细胞和淋巴细胞的增殖依赖于CDK4/6活性，并且在暴露于trilaciclib后，短暂地停滞在细胞周期的G1期，从而在细胞毒性化疗存在的情况下阻止增殖。2021年2月，美国FDA批准在成人广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC患者接受含铂/依托泊苷或拓扑替康方案治疗之前使用trilaciclib，以降低化疗诱导的骨髓抑制发生率。
3期ASCENT试验(NCT02574455)是一项探索性多中心、开放标签、单组2期试验，旨在符合FDA批准中所述ADC治疗要求的TNBC患者中评估在sacituzumab govitecan之前给予trilaciclib的安全性和疗效。本试验还要求患者的ECOG体能状态为0或1分，并且有足够的器官功能。在每个21日周期的第1日和第8日，sacituzumab govitecan开始治疗之前4小时内，对纳入的患者进行了30分钟的trilaciclib静脉输入。本试验的主要终点是无进展生存期。次要终点包括客观缓解率、临床获益率、总生存期、中性粒细胞相关的骨髓保护作用、红细胞相关的骨髓保护作用、血小板相关的骨髓保护作用以及安全性和耐受性。
结果表明，在疲劳(2期试验和ASCENT试验中分别为44%和52%)、恶心(39%和62%)、便秘(28%和37%)、腹泻(28%和65%)、中性粒细胞减少(22%和64%)和食欲下降(22%和28%)方面，任何级别AE均有改善。两项试验中任何级别的白细胞减少的发生率均为17%，2期试验中28%的患者和ASCENT试验中18%的患者发生了头痛。
2期试验中报告的唯一3/4级ae为中性粒细胞减少症(17%)和白细胞减少症(17%)。在ASCENT试验中，上述发生率分别为52%和10%。在2期试验中，任何其他AE均未报告3/4级事件，而在ASCENT期间，每观察到1例其他AE，均至少发生1例3/4级事件。
此外，在使用trilaciclib治疗贫血、发热性中性粒细胞减少症和血小板减少症的2期试验中，治疗中出现的任何级别ae (teae)的发生率分别为6%、0%和0%。未发生3 ~ 4级teae。在ASCENT试验中，任何级别贫血、发热性中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为34%、6%和5%。3/4级发生率分别为8%、6%和2%。
6. Trilaciclib的光明前景
虽然ASCENT临床试验的数据是初步的，但我们看到，与之前发表的ADC单药安全性相比，在ADC前使用trilaciclib时，与sacituzumab govitecan相关的不良事件发生率有令人鼓舞的持续降低，包括与骨髓抑制相关的不良事件。我们相信， trilaciclib将会达到包括在降低骨髓抑制发生率、腹泻和潜在脱发发生率方面的预期效果。研究者将继续推进这项试验，并期待在2023年第二季度的医学会议上提供包括初步疗效结果在内的更全面的数据集。
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