多纳非尼联合数据亮相CSCO口头报告，为肝癌治疗带来新方案

11月9日，靶向治疗肝细胞癌（HCC）的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）多纳非尼以口头报告的形式亮相2022 CSCO学术年会，受到了广泛关注。口头报告分别基于两项临床研究数据（NCT04418401、NCT04605185 ）。结果显示多纳非尼分别在HCC术后高危复发患者以及不可切除HCC（uHCC）患者中产生了令人鼓舞的反应和良好的安全性。

【口头报告题目】

多纳非尼联合抗PD-1单克隆抗体辅助治疗肝细胞癌术后高危复发患者临床研究数据更新

【汇报专家】

陈怡文 浙江大学医学院附属第一医院

该报告基于一项单中心、开放、单臂、探索性研究（NCT04418401）。研究旨在评价多纳非尼联合抗PD-1单抗辅助治疗HCC术后高危复发患者的有效性和安全性。根据CSCO会议上发表的结果，多纳非尼联合抗PD-1单克隆抗体（PD-1单抗）辅助治疗HCC术后高危复发患者，有着较高的1年无复发生存率以及较好的安全性。

”多纳非尼联合特瑞普利单抗用于术后高危复发HCC的辅助治疗，有较高的1年无复发生存率。并且多纳非尼联合特瑞普利单抗耐受性良好，安全性特征与既往研究一致“。研究者在会议报告中指出。

当前，手术切除仍然是肝细胞癌（HCC）最有效的治疗手段之一，而是否复发是影响患者长期预后的主要因素。高危复发患者术后第1年是复发最集中的高峰期：若未采取干预手段，术后第1年的累积复发率约为50%。目前仍然缺乏术后辅助治疗的标准方案。多种治疗手段的应用策略均在积极探索中，总体效果尚未十分令人满意。

试验方法

本次探索性研究中，研究人员着手评估多纳非尼联合抗PD-1单克隆抗体（PD-1单抗）辅助治疗HCC术后高危复发患者的有效性和安全性。

要符合入组资格，患者必须符合以下高危复发因素：微血管侵犯（MVI），卫星灶，病灶＞3个，癌栓侵犯肝段门静脉分支或门静脉左或右分支。并且患者需要入组前4~8周接受肝癌根治性切除术，术后≥4周的影像学检查确认无复发转移，Child-Pugh A级，ECOG PS 0~1分等。

研究参与者将接受最长6个月的多纳非尼联合PD-1单抗辅助治疗。本次主要研究终点为1年累积无复发生存率（RFSR）；次要终点包括：无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）和安全性等。                         

患者基线特征

从2020年6月12日至2022年6月10日，共入组19例患者。患者基线特征如图所示。肝癌根治术至入组的中位时长为1.3月（IQR，1.2-1.4）。17例（89.5%）患者为BCLC A期， 2例（10.5%）为BCLC B期。最常见的高危复发因素是MVI（17例[89.5%]；M1-14例，M2-3例），其次是卫星灶（4例）和病灶＞3个（2例，病灶数均为4；其余患者的病灶数均为1）。肿瘤最大直径中位值为3.5 cm（IQR，2.6-6.2），11例（57.9%）肿瘤直径＜5 cm，7例（36.8%）肿瘤直径为5~10 cm，1例（5.3%）肿瘤直径≥10 cm。

结果

截止数据收集时，7例（36.8%）完成辅助治疗，4例（21.1%）仍在辅助治疗阶段，8例（42.1%）提前终止治疗，提前终止的原因包括HCC复发和不良事件等。中位随访时间为5.7个月（IQR，2.7-14），中位治疗时间为3.3个月（IOR，2.9-5.9）。

在19例患者中，ITT人群的1年RFSR为80%（90%CI，56.1%-91.7%），FAS人群的1年RFSR为83.3%（90%CI，55.7%-94.5%）。ITT和FAS人群的中位RFS均未达到。无患者死亡报道。18例（94.7%）患者发生与联合治疗相关的不良事件（TRAE），其中10例（52.6%）发生3级TRAE，无4级或5级TRAE。最常见的不良事件包括丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高（各8例，42.1%），白细胞计数降低（7例，36.8%），皮疹、掌跖红肿综合征和中性粒细胞计数降低（各6例，31.6%）。

【口头报告题目】

甲苯磺酸多纳非尼片、抗PD-1单抗联合经动脉化疗栓塞治疗（TACE）用于不可切除的肝细胞癌（uHCC）

【汇报专家】

古善智 湖南省肿瘤医院

这是一项开放、多中心临床研究（NCT04605185），旨在考察多纳非尼、PD-1单抗联合经动脉化疗栓塞治疗（TACE）治疗不可切除的肝细胞癌的疗效。根据CSCO会议上公布的数据，多纳非尼与抗PD-1单抗联合TACE在不能手术切除的肝细胞癌（uHCC）患者中，显示出较高的客观缓解率且并具有良好的耐受性。

研究者称：”这是一项阳性的临床研究，报告了小分子TKI药物多纳非尼与免疫药物联合TACE对不可切除的HCC显示出较高的客观缓解率；与单用介入治疗或药物治疗相比，联合治疗并未提示新的安全性风险，具有良好的耐受性。“

试验方法

在这项临床试验中，符合条件的患者受试人群为年龄18-75岁，Child-Pugh评分A级，无大血管侵犯（VP3-4）且无肝外转移的uHCC患者。探索3个剂量多纳非尼（100 mg Qd；150 mg Qd；100 mg Bid）+固定剂量的PD-1单抗，联合TACE用于治疗uHCC。

研究分为剂量递增阶段和扩展阶段。主要终点为联合用药的耐受性；次要终点为mRECIST标准评价的客观肿瘤缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）等。

患者基线特征

自2021年1月至2022年4月，共31例受试者入组本项研究。患者基线特征如图所示。

中位年龄58岁（41-74）；男性28例，女性3例；BCLC A期7例， B期20例， C期4例；合并HBV病史27例（87%）。基线靶病灶总径中位数80.8 mm（范围 22.5-171.9 mm），中位随访时间为194天（范围：61-478天）。

结果

剂量递增阶段共12例受试者，DLT观察期内，未报告DLT事件（100 mg Qd，n=3；150 mg Qd，n=3；100 mg Bid，n=6）。联合治疗中，多纳非尼的最佳推荐剂量为100 mg Bid。

共27例合格受试者至少有一次疗效评估，基于mRECIST标准的ORR为74.1%（5例CR，15例PR）；18例BCLC B期的受试者，ORR为77.8%（5例CR，9例PR）。中位PFS及中位OS未达到。

31例（100%）受试者发生治疗相关不良事件（TRAE）（3级，45.2%；4级，0%）。最常见的TRAE包括肝功能异常（58.1%）、腹痛（51.6%）、血小板计数降低（51.6%）、血压升高/高血压（32.3%）、发热（29.0%）、栓塞后综合征（29.0%）和体重降低（25.8%）；常见的3级TRAE包括：肝功能异常（6例，19.4%，与TACE治疗相关）及高血压/血压升高（4例，12.9%，与多纳非尼相关）；免疫相关不良反应共6例（19.4%），多为甲状腺功能异常，均为1-2级。

关于多纳非尼

多纳非尼是一种口服小分子多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体等多种受体酪氨酸激酶以及多种Raf激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。2021年已在中国上市，用于治疗晚期HCC，一项大型头对头3期临床研究显示，多纳非尼的OS优于索拉非尼。

对于切除术后高危复发患者

在临床实践中，手术治疗如根治性肝切除术仍然是HCC患者的首选治疗，切除后5年生存率可达到50%-68%。不幸的是，并非所有接受切除治疗的患者都能得到彻底治愈。肝切除术后5年的复发率约为50%-70%。在未采取干预手段的情况下，术后第1年的累积复发率为50%左右，为复发最集中的高峰期。据悉，只有15%的复发性肿瘤可以被切除。

目前仍然缺乏肝癌术后辅助治疗的标准方案，多种治疗手段包括TACE、放疗、靶向治疗等均在研究和探讨中，且总体效果尚未十分令人满意。例如在STORM试验中，1114名接受根治性治疗的患者被分配到索拉非尼或安慰剂组。至于主要终点，两组的中位RFS没有差异（33.3个月 vs. 33.7个月，HR = 0.940，p= 0.26）。试验开始时，索拉非尼是唯一获批的晚期肝细胞癌药物。如今，晚期HCC还有其他几种选择，包括仑伐替尼，多纳非尼，卡博替尼，雷莫西尤单抗等。其中多纳非尼是目前唯一单药优效于索拉非尼的系统治疗，关键性III期ZGDH3研究的结果显示：中位OS多纳非尼vs.索拉非尼为12.1 vs. 10.3个月。

对于其他实体瘤，也缺乏单独使用TKI作为辅助治疗的证据。NCCN针对胃肠道癌症的指南不推荐单独使用TKI作为根治性治疗后的辅助治疗。另一方面，免疫检查点抑制剂（ICI）已被批准作为术后辅助治疗，例如，伊匹木单抗和帕博利珠单抗被批准用于黑色素瘤。关于肝细胞癌的3期试验ICI也显示出抗肿瘤功效和低毒性。因此，TKI联合ICI可能是理想的辅助治疗。

第一项研究使用多纳非尼联合特瑞普利单抗用于术后高危复发HCC的辅助治疗。截至数据收集时，显示出较高的1年无复发生存率，且耐受性良好，为肝癌术后辅助治疗带来了新的希望。

多纳非尼联合TACE、抗PD-1单抗治疗uHCC

尽管包括肝脏切除术在内的外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段，但是仅有少数患者确诊时具有接受根治性治疗或肝移植的机会。对于不可切除的肝癌，TACE作为中晚期肝癌的重要治疗手段，其生存效果已在HCC治疗中被广泛证实。

然而，TACE治疗后肿瘤组织缺氧，释放细胞因子，会诱导残余肿瘤血管迅速增长，增加肿瘤复发和转移风险。研究表明TACE治疗后VEGF水平越高，生存率越低。并且重但重复TACE可能导致肝功能恶化，增加患者预后不良的风险。TKI药物能够有效降低新生血管生成，降低TACE术后肿瘤复发转移风险。TKI药物可以使肿瘤血管正常化，改善免疫微环境，有助于增强抗PD1抗体的治疗效果。这为将TACE和TKI药物和抗PD1单抗相结合的治理uHCC的三联治疗方案提供了理论依据。

在上述研究中，多纳非尼、抗PD-1单抗联合TACE用于治疗uHCC的研究结果提示：联合治疗显示出较高的客观缓解率；与单用介入治疗或药物治疗相比，联合治疗并未提示新的安全性风险，具有良好的耐受性，显示出了积极的结果。

目前两项研究还在进行中，根据后续随访与监测，可能有必要进行更多的随机试验来进一步探索这两种治疗方案。

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。