据Avstera therapeutics公司的一份公告称， FDA已授予高特异性HDAC6抑制剂AVS100孤儿药资格(ODD)，用于治疗IIB至IV期黑色素瘤患者。此次批准突显了这一患者群体仍然存在严重的未满足的需求，以及治疗可能在潜在改善临床结果方面的影响。
虽然用目前的方法治疗晚期黑色素瘤仍然是一种复杂和困难的癌症，而AVS100有可能提供一个机会，潜在地减轻这些患者的疾病负担。本文将系统性回顾恶性黑色素瘤的新兴免疫疗法，以及总结对未来潜在疗法的美好展望。
1. 黑色素瘤（MM）的免疫治疗现况
黑色素瘤是皮肤癌中最具侵略性和致命性的一种，也是最常见的一种。通常与紫外线照射和升高的肿瘤突变负担(TMB)有关，这有助于高免疫原性。一些历史观察表明，黑色素瘤是一种免疫应答性肿瘤。然而，黑色素瘤的播散和转移非常容易，表明主动免疫抑制或功能障碍必须抵消其免疫原性。依赖免疫逃避机制的疾病进展可能强调了黑色素瘤对免疫治疗的特殊脆弱性，从而解释了其对这些治疗的独特反应。
ICB（免疫检查点阻断剂）治疗黑色素瘤的临床成功证实了重新激活免疫系统以有效靶向该疾病的治疗效果。然而，即使在联合ICB的最佳情况下，约有一半的患者未能获得持久的疗效。这表明需要更好的反应预测生物标志物和新的合理靶点，以便更有效的联合治疗来克服免疫耐药性。虽然已经发现肿瘤PD-L1表达和TMB升高与黑色素瘤对ICB的临床反应相关，但这些生物标志物不能准确预测所有病例的预后。因为ICB最长期和最巩固的临床经验是在黑色素瘤中，现在可以利用这些信息来实现对这些治疗在患者中活性的分子决定因素的更精确的理解。
2.恶性黑色素瘤的当代免疫疗法
2.1免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂是通过阻断免疫细胞和癌细胞产生的称为“检查点”的小蛋白质而起作用的药物。特别是程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)是癌细胞为逃避免疫系统而产生的抑制T细胞激活的检查点，产生免疫耐受。在单核细胞、T细胞、B细胞和NK细胞表面表达的PD-1，又称分化279簇(CD279)与其配体PDL-1结合，促进T细胞凋亡，激活调节性T细胞，从而阻止炎症途径。CTLA-4也被称为CD152，在调节性T细胞中组成性表达，并抑制T细胞的激活。针对这些通路是减少黑色素瘤免疫逃逸的宝贵武器。
2.2靶向治疗 （以BRAF为例）
BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过激活丝裂原激活蛋白(MAP)激酶/ erk信号通路起作用，从而避免衰老、凋亡和免疫反应，抑制复制潜能、血管生成、组织侵袭和转移。大约50%的黑素瘤存在BRAF突变。超过90%的突变发生在密码子600上，其中超过90%的突变是由一个核苷酸突变导致谷氨酸取代缬氨酸。选择性抑制BRAF的药物在AM的治疗中显示了良好的效果。
联合抑制BRAF和MEK是一种治疗黑色素瘤的新策略。事实上，联合治疗明显优于单一治疗。
2.3序贯治疗
鉴于靶向治疗和免疫治疗的高效，这些药物的联合作为BRAF v600突变黑色素瘤患者的有效武器是一个合理的结果。然而，对靶向治疗和免疫治疗的获得性耐药导致需要进行几项研究来调查不同的联合疗法。其中，靶向和免疫检查点治疗序列在具有BRAF突变的转移性或不可切除黑色素瘤患者的安全性和有效性方面显示出有希望的结果。
2.4 疫苗
Talimogene laherparepvec (T-VEC)是一种来源于单纯疱疹病毒1型的溶瘤免疫疗法。它通过在肿瘤内选择性复制起作用，通过产生粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，导致全身抗肿瘤免疫反应。T-VEC是唯一一种在随机临床研究中测试的溶瘤病毒疗法。
一项II期临床试验首次显示了T-VEC的有效性，该试验涉及50例接受T-VEC Q3W治疗的不可切除局部疾病(n = 10)、皮肤或淋巴结转移(n = 16)和内脏转移(n = 24)的患者。据报道ORR为26%。此外，在许多病例中，注射和非注射病变均显示出临床反应以及反应前的疾病进展(“伪进展”)。
2.5 细胞因子
工程细胞因子的使用可能是黑色素瘤治疗的一种有价值的武器。Darleukin (L19IL2)是一种完全的人免疫刺激产物，由人L19抗体和IL2融合而成。在一项II期试验中评估了其有效性和安全性，该试验招募了69名转移性黑色素瘤患者，随机接受达卡巴嗪或达卡巴嗪加达白素两种不同剂量(分别为24、23和22名患者)。与单药达卡巴嗪相比，接受L19IL2加达卡巴嗪的患者在ORR方面有显著结果。Bempegaldesleukin是一种经过工程改造的IL-2R激动剂，它可以通过CD122/CD132减少IL-2与CD25的结合，刺激抗肿瘤免疫应答。bempegaldesleukin + nivolumab的有效性和安全性在一项II期试验(PIVOT-02)中进行了评估，该试验涉及38例既往未治疗的转移性黑色素瘤患者。29个月的随访中，ORR为52.6%，CR为34.2%。
2.6 静脉溶瘤病毒
在新兴的癌症治疗中，以溶瘤腺病毒为基础的治疗显示出有希望的结果。该病毒可以选择性地感染肿瘤细胞，导致肿瘤溶解和释放新的病毒，从而诱导针对肿瘤的免疫反应。ICOVIR-5来源于溶瘤腺病毒Ad-Δ24精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸。一项I期试验，包括12例葡萄膜和皮肤转移性恶性黑色素瘤患者，显示腺病毒ICOVIR-5对的耐受性良好。未来的研究将允许评估这种治疗方案的有效性。
2.7抗血管内皮生长因子
血管生成是黑色素瘤治疗的一个相关靶点。几种血管生成抑制剂目前正在对转移性和辅助性黑色素瘤进行试验。其中，全身抗血管内皮生长因子贝伐珠单抗表现出良好的疗效。
一项I期试验报告了贝伐珠单抗和伊马替尼在转移性黑素瘤患者中的安全性。一项多中心II期试验评估了卡铂-紫杉醇联合贝伐珠单抗作为不可切除转移性黑色素瘤一线治疗的有效性和安全性。共纳入50例患者。结果显示了34%的ORR获益，而外周神经病变、疲劳、脱发和胃肠道疾病是报道的主要ae（不良反应）。
2.8 靶向抑制分子:CSF1和IDOi
集落刺激因子1 (CSF1)是一种单核细胞/巨噬细胞分化调节因子，在人黑色素瘤中表达，维持肿瘤相关巨噬细胞的原细胞形成机制。靶向CSF1受体(CSF1R)可能是黑色素瘤治疗的一种新策略。
几种CSF1R抑制剂(peexidartinib, PLX7486, ariy -382, JNJ-40346527, BLZ945, emactuzumab, AMG820, IMC-CS4)目前正在研究中。
吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1)是获得性周围免疫耐受的内源性机制。一些癌症显示IDO表达增加，与负面预后因子相关。在黑色素瘤中，发现IDO1表达在黑色素瘤发展、进展的不同阶段增加，BRAF抑制剂耐药。一项涉及30名转移性黑色素瘤患者的两步临床I/II期试验评估了PD-L1/IDO肽疫苗与Nivolumab的有效性和安全性。据报道ORR为80%。单药治疗的安全性与尼伏单抗相似。
3.其他新兴疗法
3.1 T细胞激动剂
T细胞激动剂可能是黑色素瘤治疗的潜在靶点。toll样受体(TLRs)对病原体相关分子模式和损伤相关分子模式的识别导致免疫反应的激活，伴随促炎细胞因子释放、吞噬和抗原呈递。TLRs通常在角质形成细胞和黑色素细胞中表达。TLR9激动剂tilstolimod的潜在有效性在一项I期试验中得到了证实。激动性抗ox40抗体显示出抗肿瘤活性，与T细胞和效应T细胞在肿瘤部位的浸润和增殖有关。ivuxolimab是一种完全人免疫球蛋白G2 agonistic单克隆抗体，特异性用于OX40。MEDI0562是一种特异性结合于共刺激分子OX40的激动性人源化单克隆抗体。
糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白(GITR)能够促进免疫应答，增强效应T细胞功能，降低调节性T细胞抑制，是一个很有前途的免疫治疗靶点。一项I期试验报告了TRX518作为43例晚期癌症(黑色素瘤:6例)患者的单药治疗的安全性。TRX518是一种完全人源化的单克隆抗体，可触发人GITR通路。
3.2 过继T细胞治疗
过继T细胞治疗可能是AM耐药患者的一种有价值的选择。这是一种免疫治疗策略，通过对T细胞进行基因改造，以对抗癌细胞。在101例既往治疗的转移性黑色素瘤患者队列中，过继T细胞治疗联合条件性化疗和高剂量IL2治疗的ORR为55%。然而，该策略的主要限制包括所需的技术、成本和时间。过继T细胞治疗加检查点抑制剂的研究正在进行中。
3.3 选择性HDAC6抑制剂治疗
在转移性黑色素瘤中，只有20% - 30%的患者从抗pd -1抑制剂中获益在临床前体内模型中，AVS100下调PD-L1的表达，降低肿瘤生长，并导致肿瘤微环境中整体M1/M2巨噬细胞的增加。巨噬细胞的分化和M1的稳定是维持抗肿瘤活性的关键。AVS100是一种新型的、高度特异性的小分子HDAC6抑制剂，可使巨噬细胞极化至抗肿瘤M1表型。通过这一机制，理论上AVS100可以引起免疫治疗的协同反应，扩大可能从治疗中受益的患者群体。
4.黑色素瘤的免疫治疗新希望
ICIs的采用深刻地改变了晚期CM治疗的前景，所获得的结果是在新辅助和辅助设置中开发新选项的里程碑。驱动t细胞激活的新受体的发现可能是可药物化的，这开启了新的测序和组合策略，涉及不同的ICIs。此外，免疫反应的关键调控因子如TLRs的调控，以及复杂免疫刺激剂如T-VEC的发展，为抗pd1单抗难耐的患者提供了有前途的药物。因此，目前正在进行的临床试验的预期结果将代表着在不可切除和转移性CM的当前策略中应用创新疗法的一个关键突破。
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