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近日，FDA已经接受了皮下注射Epcoritamab单抗(DuoBody-CD3xCD20)的生物制剂许可申请，用于2个或2个以上系统性治疗后复发/难治性大b细胞淋巴瘤(LBCL)患者的治疗，并给予其优先审查（BLA）。皮下注射Epcoritamab单抗的BLA得到了开放标签、多中心2期关键EPCORE NHL-1 (NCT03625037) LBCL队列研究结果的支持。结果显示，皮下注射Epcoritamab在复发/难治性LBCL患者中获得了深度和持久的缓解。本文将介绍皮下注射特异性抗体的最新概念，以及对LBCL治疗的未来展望。
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1. LBCL的治疗现状
LBCL（大B细胞淋巴瘤，包括弥漫大B细胞淋巴瘤）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的亚型，是一种侵袭性和异质性疾病。自20世纪90年代末以来，6到8个周期的利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(R-CHOP)一直是标准的治疗方案。超过60%的患者通过该方案治愈。有不同的试验试图改善R-CHOP的结果，但都没有成功。
抢救性高剂量化疗结合自体干细胞移植(ASCT)仍然是复发或难治性(R/R)患者的标准二线治疗方法。然而，这种强化治疗方法治愈的患者很少，其适用性受到共病和高龄的限制。此外，即使采用这种强化治疗方法，难治性疾病或ASCT术后12个月内复发的患者预后也很差。
2. LBCL与双特异性疗法
最近的新型免疫治疗方法正在改变这些患者的治疗前景。CD19嵌合抗原受体T细胞(cart)是一种自体T细胞，通过病毒转导进行基因重组，表达抗CD19单链可变片段，用于抗原识别。三种CD19 CART产品已获得美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的批准用于R/R侵袭性b细胞淋巴瘤的治疗，包括DLBCL，高级别b细胞淋巴瘤，转化滤泡性淋巴瘤和原发性纵隔b细胞淋巴瘤，经过≥2个既往系统性治疗。他们表现出高的缓解率和持久缓解。
由于这些令人印象深刻的结果超出了两线治疗，一些试验在高风险DLBCL患者的二线CART治疗中进行了测试。在DLBCL高危、难治或早期复发(在完成一线治疗后的第一年)的患者中，三个随机的三期临床试验比较了二线高剂量化疗后ASCT(标准组)和CART治疗(实验组)的治疗效果。作为这些试验的结果，FDA已于2022年4月1日批准axis -cel用于一线化疗免疫治疗后12个月内复发的DLBCL成人患者的二线治疗。因此，cart已经改变了R/R侵袭性b细胞淋巴瘤的治疗范式，尽管存在与这种治疗相关的显著毒性，如细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经系统综合征(ICANS)。然而，尽管CART治疗的疗效很高，但许多患者没有反应或复发，代表了一个新的未满足的临床需求。
CART细胞能够实现非常持久的缓解，这一观察结果支持了T细胞介导的治疗方法。考虑到这一点，一种新的单克隆抗体称为双特异性抗体(BsAbs)被设计出来。BsAbs结合了来自不同抗体的两个不同的单特异性抗原结合区域，以实现一个单抗体衍生分子与双特异性抗原结合。目前，正在开发的BsAbs靶向B细胞上的CD20，以1:1或2:1的CD20:CD3抗原结合片段(Fab)形式与T细胞上的CD3结合，以治疗B细胞淋巴瘤。有不同类型的BsAbs，包含片段可结晶(Fc)区域连接两个抗体结合域，这是一个优点，因为它们的药代动力学特征允许间歇给药。因此，BsAbs已经成为一种新型的现成免疫疗法，对R/R侵袭性b细胞淋巴瘤有明显疗效，包括对CART治疗后复发的患者。
3. Epcoritamab与LBCL
B细胞特异性标记CD20在所有成熟B细胞上表达，但在造血干细胞、前b细胞和浆细胞上不表达，是b细胞恶性肿瘤(包括b细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL))治疗的一个有吸引力的靶点。因此，在过去的几十年里，一些靶向cd20的单克隆抗体(mAbs)，包括利妥昔单抗和随后的一代CD20-mAbs，已成功应用于B-NHL的治疗，通常与化疗联合使用。尽管如此，在使用目前可用的CD20靶向单克隆抗体治疗后，疾病复发的发生率很高，这敦促开发更创新和更强大的CD20靶向疗法。虽然传统的单克隆抗体可以通过多种机制消除靶细胞，但它们没有利用t细胞强大的细胞毒性机制，这种机制可以在几种造血癌症和实体肿瘤中诱导长期缓解，只要它们是有效的并专门针对肿瘤细胞。
Epcoritamab (DuoBody®-CD3xCD20, GEN3013)是一种新的全长IgG1双特异性抗体(bsAb)，可重定向CD3 t细胞到表达CD20的细胞。在最初的研究中， epcoritamab已经被证明可以诱导对b细胞NHL细胞系产生强大的t细胞介导的细胞毒性。在一项正在进行的首次人体临床试验的剂量增加部分，epcoritamab显示出良好的安全性，初步疗效数据表明，在R/R DLBCL或FL14患者中，epcoritamab作为单一药物具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，包括完全缓解。
2021年发表在The Lancet（柳叶刀）上的1/2期研究显示了epcoritamab治疗复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效及安全性。在2018年6月26日至2020年7月14日期间，68例患者复发、进展或难治性CD20+成熟b细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受了至少一剂epcoritamab，并纳入安全性分析。没有因治疗相关不良事件或治疗相关死亡而停药。复发或难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤患者的总缓解率为68% (95% CI 45-86)，其中45%在全剂量12 - 60mg时达到完全缓解。48 mg时，总有效率为88%(47-100)，38%达到完全应答。复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的总缓解率为90%。
皮下注射的epcoritamab的BLA得到了开放标签、多中心2期关键EPCORE NHL-1 (NCT03625037) LBCL队列研究结果的支持。结果显示，皮下注射的epcoritamab在复发/难治性lbcl患者中获得了深度和持久的缓解，且安全性可控。
4.双特异性抗体治疗新时代或将到来
BsAbs已经成为一种新型的现成免疫疗法，具有可控的安全性，对R/R侵袭性b细胞淋巴瘤有明显疗效，包括对CART治疗后复发的患者。目前仍有许多未解决的问题，新的试验正在进行中，以确认BsAbs的疗效和耐受性，以及探索其在不同疗法或与其他药物联合使用中的疗效。此外，如何将BsAbs与CAR - t细胞治疗进行比较，以及如何在BsAbs与CAR - t细胞治疗之间进行选择和排序也有待解决。虽然这些关键问题中有许多还需要在临床研究中回答，但我们相信BsAbs在NHL的未来非常光明。
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