美国血液学协会(ASH)是来自世界各地的血液学家的年度会议。第64届ASH年会将于2022年12月10日至13日举行，包括线上和线下。届时将邀请来自世界各地的著名血液学家分享最新的研究进展和突破性的临床数据，相当令人期待。届时，大会将展示一系列临床试验结果和真实世界数据项目进展，其中包括多项口头报告。其中，利用BTK抑制剂治疗CLL的临床进展值得瞩目。本文总结了BTK抑制剂有关已批准药物和临床开发中的药物的新数据，用于CLL的治疗用途。
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CLL与BTK抑制剂
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种惰性的小成熟B细胞白血病，主要影响老年人。它是西方国家最常见的一种白血病，诊断的中位年龄为72岁。大约40%的成人白血病和11%的血液恶性肿瘤是由CLL引起的。该疾病的发病率为每年每10万居民3.5例。此外，世界卫生组织(WHO)也承认小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是一种疾病实体。其细胞表现出与CLL相同的免疫表型(CD5+/CD19+和CD5+/CD23+)和形态，但不主要涉及骨髓;因此，小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)被归类为一种合并淋巴增生性疾病，即SLL/CLL。然而，尽管这些发现和最近CLL治疗策略的改变，该疾病在大多数患者中仍然无法治愈。大多数患者迟早会复发，有些人会对现有的治疗产生抗药性。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是TEC激酶家族的一员。它在CLL恶性B淋巴细胞增殖和存活中起重要作用。BTK抑制剂(BTKis)已经成为治疗炎症反应和自身免疫疾病以及b细胞恶性肿瘤(包括CLL)的非常重要的靶点。这些药物改变了之前未治疗和复发/难治性CLL患者的管理。BTK抑制剂分为两类:不可逆(共价)抑制剂和可逆(非共价)抑制剂。
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BTK抑制剂的分子机制
B细胞受体(BCR)信号通路是正常和恶性B细胞发育和存活的重要组成部分。在cll样小鼠模型中，BTK缺乏显著延缓了发育，减少了白血病浸润，但仍然导致淋巴发生的发展。体内BTK抑制抑制了肿瘤的形成，而BTK过表达增加了癌症发病率和总死亡率。在CLL细胞中，磷脂酶C-γ2 (PLC-γ2)、脾酪氨酸激酶(Syk)、蛋白激酶C (PKC)-β、BTK和磷酸肌苷3 ' -激酶(PI3K)的组成磷酸化导致核因子κB (NF-κB)通路的激活。这一过程可能与微环境刺激相互作用，从而启动CLL细胞的生存、增殖或迁移的维持。通过抑制BTK靶向BCR途径已经发展了一些B细胞恶性肿瘤的治疗，包括CLL。大多数BTKis靶向BTK的ATP结合位点，其中包含半胱氨酸(C481)，已知靶向几种不可逆抑制剂。BTK中的C481可作为亲核试剂与抑制剂形成共价键。
BTK抑制剂是b细胞淋巴样恶性肿瘤中最先进的靶向药物。目前批准的大多数BTKis都是不可逆抑制剂。其中三种，伊布鲁替尼，阿卡拉布鲁替尼和zanubrutinib，已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗B细胞肿瘤和移植物抗宿主病(GVHD)。
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不可逆共价BTK抑制剂
3.1Ibrutnib（依鲁替尼）
Ibrutnib于2007年被发现为BTK的不可逆抑制剂。该药物于2013年获FDA批准用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗，2014年获FDA批准用于复发/难治性CLL。随后，ibrutinib被批准用于Waldenström的大球蛋白血症(WM)、GVHD和边缘区淋巴瘤(MZL)。Ibrutinb与BTK的半胱氨酸481 (C481)残基结合，不可逆地抑制BCR信号通路中下游激酶的磷酸化，阻断b细胞激活。然而，ibrutinib也可以阻断其他激酶，包括EGFR、ErbB2、ITK和TEC。伊布替尼的脱靶活性可导致出血和心律失常等不良事件。
3.2 Acalabrutinib（阿卡替尼）
Acalabrutinib (ACP-196, Calquence, AstraZeneca Pharmaceuticals LP)是一种新型的第二代口服、有效、高选择性共价BTKi，由Acerta Pharma设计。阿卡拉布鲁替尼可能通过活性布他酰胺基团与BTK中的C481残基共价结合。新的化合物显示了ibrutinib的不同性质，它们减少了脱靶结合:例如，acalabrutinib不抑制EGFR或ITK。
3.3. Zanubrutinib（泽布替尼）
Zanubrutinib (BGB-3111, Brukinsa, BeiGene USA, Inc.， San Mateo, CA, USA)是BeiGene于2012年开发的下一代不可逆BTK抑制剂，用于b细胞恶性肿瘤的治疗。它的设计目的是提供更多的BTK占用和较低的脱靶抑制TEC-和egfr家族激酶。与其他受体酪氨酸激酶相比，Zanubrutinib对BTK的选择性高于ibrutinib，这可能导致脱靶毒性发生率较低，严重程度较轻。此外，zanubrutinib与阿卡拉鲁替尼相似，对TEC和ITK活性较低。和伊鲁替尼一样，zanubrutinib与E475和M477区域的残基形成H键。该药物通过降低抑制细胞上检查点分子的水平和减少b细胞上粘附/归巢受体的数量，有效地改变了免疫微环境。
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可逆BTK抑制剂
可逆BTKi，如pirtobrutinib和vecabrutinib，以非共价结合BTK，不需要C481的存在，从而克服了这种耐药性机制。因此，它们可以在C481S突变存在的情况下抑制BTK，非选择性可逆BTK-i，包括MK1026，也可能克服PLCG2中的突变。正在进行的BTK抑制剂替代研究的结果将有助于确定它们在CLL治疗中的作用，作为单一药物还是联合药物。
4.1Pirtobrutinib（吡托布鲁替尼）
Pirtobrutinib是一种高选择性的下一代BTKI，它通过非共价、非c481依赖的结合阻断BTK的ATP结合位点，从而克服对共价BTKI的获得性耐药性。最近，pirtobrutinib在成熟b细胞恶性淋巴瘤中进行的BRUIN 1/2期研究的结果被报道，结果很有希望。目前，在一项使用至少一种共价BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者的3期全球随机开放标签研究中，pirtobrutinib正在与研究者的选择进行比较。选择包括ideelalisib + rituximab或苯达莫司汀+ rituximab。(bruin cll-321, nct04666038)。
4.2 Vecabrutinib（维卡布鲁替尼）
维卡布替尼是一种选择性、可逆、非共价、纳米摩尔效力的突变型BTKi。体外研究发现，即使在携带BTK Cys481Ser突变的细胞中，它也具有抗肿瘤活性。这种双重活性被认为是由于维卡布替尼与c481独立的BTK结构域结合而产生的，这表明它可能在共价BTK复发抑制因子疾病和初治患者中都具有治疗潜力。由于其非常有前景的临床前研究，该药物正在包括CLL (NCT03037645)在内的各种B细胞恶性肿瘤患者中进行1b/2期研究，以评估其可能克服ibrutinib耐药。
4.3 Fenebrutinib（GDC-0853）
Fenebrutinib是另一种选择性、可逆、非共价BTK抑制剂，其活性不需要与Cys481残基相互作用。结构分析发现了独特的fenebrutinib-BTK相互作用，这可能解释了它的选择性。该化合物对BTK的体外活性也保持不变，分别显示C481S、T474A和T474S/C481S的单灶和双灶。除了自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎，Fenebrutinib治疗CLL也取得了临床试验上的显著获益。
4.4 Nemtabrutinib（MK-1026）
Nemtabrutinib能够可逆地抑制野生型和耐ibrutinib的c481s突变BTK。它对激酶有明显的选择性，并被发现对一些已知的关键致癌因子具有很强的抑制作用，包括TEC、Trk和Src激酶家族的致癌因子。在两种类似Richter转化的CLL小鼠移植模型(Eμ-TCL1和Eμ-MYC/TCL1)中，发现nemtabutinib比ibrutinib具有更高的存活率。Nemtabrutinib还可以抑制CLL细胞存活和bcr介导的C481S BTK和PLCγ2突变体的激活;已知这些会促进伊布鲁替尼的临床耐药。在动物模型中，它在延长ibrutinib生存期方面也比ibrutinib更有效，并且在具有ibrutinib耐药突变BTKC481S或PLCγ2的CLL细胞中显示出体外活性。
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BTK抑制剂治疗CLL的未来前景
BTKi、PI3K抑制剂和Bcl-2抑制剂的批准提高了CLL患者的治疗效果。这些药物对先前未经治疗和R/R型CLL非常有效，包括17p缺失和/或TP53突变的高危患者。这些组合可以诱导更深层的反应，并且可以在有限的时间内使用。然而，选择最佳的BTK组合和正确的患者选择需要进一步的研究。ASH年会在即，我们期待看见更多关于BTK抑制剂所取得的临床成果，为更多的血液系统疾病患者造福。
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