每年一月是新年和宫颈癌宣传月的开始。宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，也是可预防的癌症之一。尽管宫颈癌的治疗策略不断进步，但复发转移性宫颈癌患者的长期预后仍不理想。近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)在宫颈癌治疗中显示出令人鼓舞的疗效。ICI已被批准用于宫颈癌的一线和二线治疗。本文将带领大家概述ICIs与联合治疗在宫颈癌治疗中的最新临床应用，为新的一年和宫颈癌的规范治疗注入新的活力。
1.宫颈癌的治疗现状
就发病率和死亡率而言，宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤。一般情况下，早期宫颈癌的预后较好，总体5年生存率约为70%-90%。但局部晚期宫颈癌和复发/转移宫颈癌的预后仍较差。对于局部晚期宫颈癌患者，同期以顺铂为基础的同步放化疗和宫内近距离放疗均被欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)和美国国家综合癌症网络(NCCN)推荐，但预后相对较差，5年生存率约为65%。复发或转移性宫颈癌患者的主要治疗方法是手术、放疗和化疗。不幸的是，复发或转移性宫颈癌患者的5年生存率仅为16.5%。
晚期宫颈癌治疗方面的突破进展缓慢。进一步通过放化疗延长患者生存时间变得更加困难。近年来，针对复发转移性宫颈癌的靶向治疗和免疫治疗应运而生。特别是在多项临床研究中，免疫检查点抑制剂极大地改善了宫颈癌患者的生存期，从而为转移和复发宫颈癌患者提供了新的希望。
2.ICI在宫颈癌中的应用
2.1 ICI与癌症免疫治疗
近20年来，随着肿瘤免疫学研究的不断深入，免疫治疗已成为最有前途的抗肿瘤策略。抗癌免疫反应可描述为“癌症免疫周期”。化疗、放疗和靶向治疗引起的癌细胞死亡导致肿瘤发生过程中产生的新抗原释放，由抗原提呈细胞提呈给效应T细胞。然后，效应T细胞在淋巴结中被激活，并游走到肿瘤中，特异性地识别并杀死它们的靶癌细胞。免疫治疗可以靶向“癌症免疫周期”中的特定步骤，刺激免疫系统杀伤癌细胞。鉴于免疫检查点在免疫抑制中的作用，靶向阻断免疫检查点分子通路理论上可增强免疫细胞的抗肿瘤作用。ICIs是靶向免疫检查点分子的抗体，可负向调节抗癌免疫应答，已被批准用于多种实体瘤的一线或二线治疗。随着临床研究的深入，ICIs改变了宫颈癌的临床实践。
2.2 ICI免疫治疗的生物标志物
PD-L1已被报道为宫颈癌的一种新的生物标志物，其表达已被证明与多种实体瘤的ICI治疗反应相关。此外，研究表明HPV阳性与PD-L1表达显著相关。
肿瘤突变负荷(TMB)是用于评估肿瘤突变数量的数字指数。由于许多研究表明TMB与多种肿瘤对ICI治疗的应答相关，因此TMB已被用作预测对免疫检查点抑制剂治疗的应答的生物标志物。2020年，TMB被批准作为帕博利珠单抗治疗晚期或转移性实体癌患者的伴随诊断。KEYNOTE-158试验的数据显示，宫颈癌中TMB-H病例的比例约为15%，TMB-H宫颈癌肿瘤显示出较好的缓解率趋势。
DNA错配修复(MMR)系统是识别和修复错配核苷酸的关键机制。微卫星是基因组DNA中短而重复的元素。错配修复缺陷可能会改变微卫星重复次数，这被称为微卫星不稳定(MSI)。DNA修复机制的缺陷导致基因组超突变，使其成为TMB的替代标志物，以及ICI治疗的预测性生物标志物。在多项临床试验中，MSI/dMMR患者对帕利珠单抗表现出持久的应答，但如既往研究所示，宫颈癌中MSI突变的比例仅约为3% -%-11.3%。dMMR可能导致DNA聚合酶基因ε / δ 1 (POLE/POLD1)突变，这是ICI治疗的另一个潜在生物标志物。此外，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的表型也与ICI治疗应答相关。
3.ICIs在宫颈癌中的临床研究进展
3.1 ICI在宫颈癌治疗中的应用
自2015年以来，多种ICI被报道用于宫颈癌的临床研究。这些免疫抑制剂包括抗pd -1抗体[帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、cemiplimab和balstilimab]、抗PD-L1抗体[阿替利珠单抗和durvalumab]、抗ctla4抗体[伊匹单抗和扎利利单抗]、抗转化生长因子-β (TGF-β)/PD-L1双特异性抗体[M7824/bintrafusp alfa]、IDO1抑制剂[纳伏莫德]和抗nkg2a抗体[莫那珠单抗]。在这些ICI中，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗被NCCN指南推荐用于治疗宫颈癌。
3.2宫颈癌的ICI单药治疗
数项研究探讨了ICI单药治疗在复发或转移性宫颈癌中的作用。然而，在大多数既往研究中，ICI单药治疗宫颈癌并没有显示令人满意的结果。
KEYNOTE-158是一项纳入98例晚期宫颈癌患者的2期篮式研究。本研究中的患者接受了为期2年的每周3次200 mg帕博利珠单抗治疗。所有缓解均仅见于pd - l1阳性肿瘤患者，总缓解率(ORR)为14.6% (95% CI, 7.8% ~ 24.2%)。在Checkmate-358研究中，纳武利尤单抗在晚期宫颈癌患者中的ORR为26.3% (95% CI: 9.1%-51.2%)。另一项由Kenji Tamura报道的II期研究显示，纳武利尤单抗治疗pd - l1阳性晚期宫颈癌患者的ORR为33% (80% CI: 17%-53%)。基于上述研究结果，NCCN指南于2020年推荐帕博利珠单抗作为复发性pd - l1阳性或MSI-H/dMMR宫颈癌的二线治疗方案，并于2022年添加纳武利尤单抗作为pd - l1阳性宫颈癌的二线治疗方案。
发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of MedICIne)上的最新研究(EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9)是关于ICI单药治疗宫颈癌的唯一和最大的3期临床试验。本研究共纳入608例晚期宫颈癌患者，分别接受西米普利单抗350 mg(每3周1次)或培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或拓扑替康化疗。结果表明，在整个试验人群中，cemiplimab组的mOS长于化疗组。cemiplimab组患者的ORR为16.4% (95% CI, 12.5% ~ 21.1%)，而化疗组为6.3% (95% CI, 3.8% ~ 9.6%)。另一项2期临床试验评估了balstilimab在复发/转移性宫颈癌患者中的抗肿瘤活性。本研究共纳入140例患者，ORR为15% (95% CI, 10.0% ~ 21.8%)。这些研究表明，cemiplimab可能是治疗宫颈癌的另一种有前景的ICI。
值得注意的是，一些双特异性抗体单药治疗在宫颈癌中显示出较好的疗效。对两项试验数据的分析显示，使用bintrafusp alfa(抗tgf - β /PD-L1双特异性抗体)治疗晚期宫颈癌获得了令人鼓舞的结果，30%(10/33)的患者有临床反应。此外，bintrafusp α单药治疗不可切除的晚期宫颈癌患者的一项更大规模临床试验(NCT04246489)正在进行中。
3.3不同ICI的组合:两种比一种好？
抗癌免疫反应是一个复杂的生理过程，包括抗原呈递、T细胞活化和癌细胞识别。不同类型的免疫检查点可能通过不同的互补通路介导免疫抑制，这可能导致ICI单药治疗的应答率较低。由于其作用靶点不同，病毒ICIs和免疫治疗在"癌症免疫周期"的各个步骤中发挥作用。因此，多种ICI的联合使用以及ICI与其他免疫疗法的联合使用理论上可以进一步发挥免疫治疗的抗肿瘤作用。已有多项临床试验评估了两种ICI组合以及ICI联合其他免疫疗法治疗宫颈癌的疗效。
C550研究是目前报道的评估balstilimab(抗pd -1抗体)与zalifrelimab(抗ctla -4抗体)联合用于晚期宫颈癌二线治疗的抗肿瘤活性的最大2期研究。共纳入125例复发或转移性宫颈癌患者，随访21个月。经证实的ORR为25.6% (95% CI, 18.8% ~ 33.9%)， pd - l1阳性肿瘤患者的ORR为32.8%。Checkmate-358研究评估了纳武利尤单抗与伊匹单抗联合治疗的有效性。91例复发或转移性宫颈癌患者按1:1随机分组，分别接受纳武利尤单抗(3 mg/kg/2周)+伊匹单抗(1 mg/kg/6周)(nivo3 + ipi1)或纳武利尤单抗(1 mg/kg/2周)+伊匹单抗(3 mg/kg/3周，共4剂)，随后接受纳武利尤单抗(240 mg/2周)(nivo1 + ipi3)治疗，所有人群的ORR为34.1%(73例)。以上研究提示双ICI可能是晚期宫颈癌的一种有前景的治疗方法。
其他研究评估了ICIs联合另一种免疫疗法在宫颈癌中的抗肿瘤活性，包括治疗性癌症疫苗和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗。发表在《柳叶刀肿瘤学》(Lancet Oncology)上的一项二期临床研究的中期结果揭示了ICI联合治疗性宫颈癌疫苗对晚期宫颈癌的疗效。该研究中的26例患者在每3周1次200 mg帕博利珠单抗的基础上接受了7剂2 mg gx - 188vaccine(一种治疗性HPV DNA疫苗)治疗，并接受了期中活性评估。结果显示，26例患者中11例获得总缓解(ORR=42%;95% ci 23 ~ 63)。TIL疗法是一种过继细胞疗法(过继细胞疗法，ACT)，将肿瘤浸润的淋巴细胞分离、培养和扩增，然后注射到患者体内，发挥其抗肿瘤活性。一项ⅰ期研究调查了TIL和抗pd1联合治疗对晚期宫颈癌患者的疗效。在80例pd - l1阴性和MSI低表达的肿瘤患者中，20例(25.0%)观察到ORR(75例)。需要进一步的II期研究来评估TIL (LN-145)和帕博利珠单抗联合治疗晚期宫颈癌患者的疗效和安全性。
3.4 ICI与化疗、抗血管生成治疗、放疗和靶向治疗的联合:未来的趋势
鉴于ICI单药治疗的反应率不理想，ICI通常与其他疗法联合使用。在多项临床试验中，ICI与放疗、化疗、抗血管生成治疗和靶向治疗的联合应用提高了宫颈癌的ORR。
3.4.1 ICI +化疗
ICI与化疗的联合应用可能通过两种方式增强ICI的抗肿瘤活性。首先，化疗可能通过细胞毒性细胞死亡活动触发抗原释放，从而刺激免疫系统。此外，化疗可能会影响肿瘤微环境中免疫细胞的活化状态。在已发表的临床试验中，ICI联合化疗显示出比单独化疗更好的抗肿瘤活性。Keynote-826研究(NCT03635567)是目前唯一发表的ICI联合化疗和抗血管生成治疗宫颈癌的ⅲ期临床研究。研究结果于2021年发表在《新英格兰医学杂志》上。研究以1∶1的比例将617例持续性、复发性或转移性宫颈癌患者随机分组，分别接受帕博利珠单抗(n=308)或安慰剂(n=309)联合铂类化疗，以及由研究者决定的贝伐珠单抗治疗。在PD-L1综合阳性评分(CPS)≥1分的548例患者中，帕博利珠单抗组的OS显著超过安慰剂组(生存患者的24个月估计值，53.0% [95% CI, 46.0 ~ 59.4] vs. 41.7% [95% CI, 34.9 ~ 48.2];死亡风险比，0.64;95% CI, 0.50 ~ 0.81;0.001)，帕博利珠单抗组和安慰剂组的mPFS分别为10.4个月和8.2个月。基于本研究的激动人心的结果，NCCN指南(2022。V1)推荐帕博利珠单抗+化疗，联用或不联用贝伐珠单抗作为pd - l1阳性转移、持续和复发宫颈癌患者的一线治疗。另一项评估阿替利珠单抗联合顺铂-紫杉醇和贝伐珠单抗治疗宫颈癌的大型III期临床研究(BEATcc研究)正在进行中。
3.4.2 ICI +放疗
与化疗的效果相似，放疗通过触发新抗原的释放和增加肿瘤浸润的免疫刺激细胞，使免疫“冷”肿瘤“热”，增强免疫系统的抗肿瘤反应。但ICIs联合放疗治疗宫颈癌仍需进一步大规模研究。有几项注册研究评估了ICI +同步放化疗(CCRT)或ICI +放疗在晚期宫颈癌中的疗效。
2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报道了多项评估ICI联合同步放化疗(CCRT)在局部晚期宫颈癌患者中的疗效和安全性的研究中期结果(GOTIC-018, ChiCTR2000032879, NCT03298893)。在NiCOLⅰ期试验中，纳武利尤单抗+同步放化疗对局部晚期宫颈癌显示出良好的疗效，1年PFS为81.2% (95% CI: 64.2% ~ 100%)。中国开展的一项试验显示，特瑞普利单抗+ CCRT对局部晚期宫颈癌患者具有良好的抗肿瘤活性，10个月随访期间22例患者ORR为100%(81例)。同时，特瑞普利单抗联合CCRT治疗局部晚期宫颈癌的ⅱ期临床研究正在进行中。随着研究结果的发布，ICI联合CCRT可能为局部晚期宫颈癌患者提供一种新的治疗选择。
3.4.3 ICI +抗血管生成治疗
虽然有很多研究报道抗血管生成药物可以通过增强抗原提呈、激活细胞毒性CD8 T细胞、促进淋巴细胞浸润肿瘤来提高ICI的疗效。抗血管生成治疗联合ICIs治疗宫颈癌的临床疗效有待验证。在已报道的2期研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在晚期宫颈癌中未显示出抗肿瘤活性。然而，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在一项多中心、开放标签、单组、II期研究(CLAP研究)中显示出令人满意的结果，ORR为55.6% (95% CI: 40.0 ~ 70.4)。在一些正在进行的研究中，ICIS联合聚adp -核糖聚合酶(PARP)抑制剂已被用于晚期宫颈癌的二线治疗。
4.宫颈癌的ICI治疗-迈入黄金时代
在过去几十年中，宫颈癌治疗已在多个方面得到解决。通过PAP涂片，我们引入了一种经过验证且易于重复的筛查方法，使早期发现和更好的预后成为可能，而疫苗是一种有效的一级预防工具。
虽然已经取得了很大进展，但CC仍然是一个临床挑战。如前所述，许多关于免疫治疗的重要试验最近已成功结束，其中ICI是最先进的试验，已在PD-L1阳性患者进展至一线治疗后获得批准。虽然缓解率仍处于较低水平，但已记录到显著且持久的缓解，而且考虑到转移性或复发性CC患者的可选方案有限，ICI肯定会成为治疗的组成部分，有可能是单药治疗或与化疗联合治疗。对于在临床前环境中显示出活性的新靶向疗法，任何进一步研究现在都应与加用ICI后获得的结果进行比较，因为ICI已被证明在所有环境中均比目前的标准疗法更有效。
总之，免疫治疗已被证明对CC有效，先进的生物技术，如TILs和ADC成为非常有前景的未来选择，ICI证实了它们在各种临床环境中的潜力。新疗法需要更大的患者队列进一步证实，而对正确的时机、剂量、排序和预测性生物标志物的选择进行更深入的分析可能会影响ICI的成功率。
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