2023年2月28日是 第16个“国际罕见病日” 。今年的宣传主题是 “点亮你的生命色彩”(Share Your Colours) 。旨在提高公众对罕见疾病及患者群体的认识，帮助患者群体及早诊断干预，提升生存质量。 欧盟（European Union）将罕见癌症定义为每年每10万人中少于6例的癌症，在非小细胞肺癌中出现率≤5% 的致癌基因被定义为“罕见”,其实这些罕见分子亚型肺癌也符合罕见癌症的定义。尽管如此，由于全球肺癌患者的基数十分庞大，这个突变频率可能对应着大量的患者。 哪些属于罕见分子亚型？ 一般认为在某类癌症中，检出突变频率不到5%就算罕见。在NSCLC中，ROS1重排、RET重排、NTRK融合、MET14号外显子跳跃突变、BRAF V600E突变等等都算罕见突变。肺癌分子亚型存在复杂的多样性，从机制上讲，这些可以分为突变、融合和拷贝数变化。 图 1：“罕见”肺癌的发生率。 突变型 这类罕见分子亚型中最常见的是编码受体酪氨酸激酶（RTKs）的基因突变，如MET、HER2、EGFR 20号外显子突变、DDR2突变等，以及MAPK信号通路上的KRAS/NRAS/HRAS和BRAF、RAF1等突变，很多都在肺癌中符合罕见的标准。 除根据突变基因种类进行分型外，还可以根据突变模式来分型，例如常见的错义突变（如KRAS等）、插入/缺失突变（如EGFR/HER2 20号外显子插入突变），以及较少见的激酶区扩增等。 图 2：受体酪氨酸激酶基因突变。 融合型 融合基因可分为三类：1）RTKs编码基因，如ALK、RET、ROS1等较早被识别的融合基因，往往存在一个完整的激酶结构域；2）涉及MAPK信号通路的基因，如RASGRF1融合等；3）RTK配体编码基因，如NRG1/2融合，相对少见。参与融合的“伴侣基因”来源更广，像ALK这类伴侣较固定（EML4）的基因并不多。 图 3：融合结构、信号和定位。 拷贝数改变型 目前已证实HER2、MET、FGFR1等基因在肺腺癌中存在拷贝数扩增，而研究较多的是与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药有关的扩增变异，此外KRAS、BRAF等基因也存在扩增现象。 检测是精准治疗的前提 优化罕见驱动致癌基因的识别需要与特征无关的临床病理学方法和针对患者选择、肿瘤和血浆询问、DNA 和 RNA 测序以及更公正的分析的定制方法。基因测序手段的快速发展，全面改变了罕见分子亚型肺癌的诊断模式，既往针对单基因的FISH、PCR等传统检测，已经让位给更高效全面、性价比也更高的二代测序（NGS）检测，尤其是可覆盖数百个基因的大Panel NGS检测全面应用，极大地提高了罕见基因变异的检出率，也发现了更多此前未知的罕见变异。 根据《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)》推荐： EGFR靶点。目前EGFR基因突变检测的方法有很多种，临床常用的检测方法包括 Sanger测序法、qRT-PCR法和NGS等。 ALK靶点。由ALK基因重排所导致的ALK融合基因表达可以在多个分子水平上进行检测，包括：FISH在DNA水平上检测ALK基因重排；qRT-PCR检测ALK融合mRNA；IHC检测ALK融合蛋白表达，以及NGS检测DNA水平上的重排序列或mRNA水平上的融合序列。 ROS1靶点。基于qRT-PCR方法的ROS1融合基因检测具有较高的灵敏度和特异度，且可与ALK联检；FISH检测是检测ROS1重排的“金标准”；NGS检测ROS1基因变异同样可在DNA水平上检测重排序列，也可在mRNA水平检测融合序列。 MET靶点。MET 14号外显子跳跃突变的检测包括NGS或qRT-PCR直接检测缺失MET 14号外显子的mRNA，或NGS在DNA水平上检测可能导致MET 14号外显子剪切的基因变异。 其他靶点。HER2、BRAF、KRAS、RET、NTRK等的检测方法可参照基因点突变 、基因重排类型的检测方法和检测策略，当仍需进一步积累临床实践经验。 罕见分子亚型肺癌的靶向治疗现状 小分子药物 针对罕见分子亚型肺癌的小分子药物主要指激酶抑制剂，绝大多数TKI类药物，即靶向不同位点的“XX替尼”都属于该范畴，此外还有靶向BRAF的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂（如达拉非尼等）和双激酶抑制剂（如曲美替尼）等。 激酶抑制剂类靶向药的作用机制可分为以下几类：1）I型ATP竞争性抑制剂，结合活性态激酶结构域；2）II型ATP竞争性抑制剂，结合非活性态激酶结构域；3）III型抑制剂，竞争结合非ATP口袋附近的别构位点，当然还有根据作用位点、药物发展进程（如第一代/二代/三代ALK-TKI）的分类方法。 靶向治疗的批准以前主要集中在饱和点的某些改变上，并且以小分子酪氨酸激酶抑制剂为主；已获批准和正在研究的基于抗体的疗法现在得到越来越广泛的应用。 基于抗体的靶向疗法 目前已有多种基于抗体的靶向药参与到临床诊疗中，其中双特异性抗体和和抗体偶联药物（ADC）近年来进展迅速，例如靶向MET/EGFR的amivantamab、靶向HER2的T-DXd等都已获批，它们身后还有不少新药蓄势待发。 而从疗效来看，对突变驱动的罕见分子亚型（BRAF-V600E、MET ex14+等）肺癌，小分子TKI治疗的客观缓解率（ORR）一般仅为30-50%，患者中位无进展生存期（PFS）也不超过1年，提示未来或需抗体类靶向药或联合靶向治疗参战。 对融合基因的靶向治疗效果普遍更优，TKI类药物的ORR往往超过60%，患者中位PFS范围则在9-35个月（视治疗线数而定）；而对拷贝数扩增为主的罕见亚型，临床探索还非常有限，这与学界尚未就拷贝数扩增的标准达成一致有关，例如MET扩增的Cut-off值仍悬而未决，MET-TKI对哪些患者有效仍难以预估。进一步提高靶向药物对治疗位点的选择性、改善药物进入中枢神经系统的能力以应对脑转移、应对形形色色的耐药突变，则是罕见分子亚型肺癌靶向治疗的几大关键发展方向。 最后我们再回顾一下2023年最新版非小细胞肺癌NCCN指南推荐罕见分子亚型肺癌的靶向治疗方案 EGFR20 ins EGFR 20INS NSCLC患者系统治疗后推荐Amivantamab 或Mobocertinib。
ROS1
一线全身治疗前发现ROS1突变首选方案：克唑替尼或恩曲替尼；其他方案：塞瑞替尼。
一线全身治疗时发现ROS1突变可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼。
一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。
克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼进展后可考虑局部治疗、继续采用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼或劳拉替尼。
BRAF
一线全身治疗前发现BRAF V600E突变首选方案：达拉菲尼+曲美替尼；其他方案：维莫非尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案。
一线全身治疗时发现BRAF V600E突变，可维持原治疗或改用达拉菲尼+曲美替尼。
NTRK
一线全身治疗前发现NTRK1/2/3融合，首选方案：拉罗替尼或恩曲替尼；
一线全身治疗时发现NTRK1/2/3融合，可维持原治疗或改用拉罗替尼或恩曲替尼。
MET
一线全身治疗前发现met14跳跃突变，首选方案：卡马替尼、特波替尼；某些情况下可选择克唑替尼。
一线全身治疗时发现met14跳跃突变，可维持原系统治疗或改用卡马替尼、特波替尼或克唑替尼。
RET
一线全身治疗前发现RET突变首选方案：Pralsetinib或Selpercatinib；其他方案：Cabozantinib。
一线全身治疗时发现RET突变，可维持原治疗或改用Pralsetinib(优选)或Selpercatinib(优选)或Cabozantinib。
HER2
HER2阳性NSCLC患者系统治疗后进展可推荐DS8201或T-DM1。
其他驱动基因治疗方案的探索
NRG1融合
NRG1融合是一种在许多癌症类型中发现的新型驱动基因。NRG1融合发生在 1–2% 的 NSCLC 中，且与其他致癌改变相互排斥。基于激活机制，靶向 HER2/HER3 信号通路是 NRG1 融合的可能治疗策略。据报道，泛 ERBB 抑制剂阿法替尼在数名携带NRG1融合的 NSCLC 患者中具有抗肿瘤活性。2017 年，据报道两名 NRG1 融合阳性 IV 期 NSCLC 患者对阿法替尼的持久临床反应分别为 10 个月和 12 个月。在 2019 年 WCLC 上发表的另一份报告显示，四名具有NRG1基因融合的 NSCLC 患者在接受阿法替尼治疗时取得了一定程度的反应或肿瘤稳定。对抗 ERBB3 单克隆抗体 GSK2849330 的反应也有报道。需要进一步的研究来探索NRG1融合的靶向治疗。
FGFR1 扩增
FGFR1（成纤维细胞生长因子受体 1）属于四个跨膜酪氨酸激酶受体 (FGFR1-4) 家族，通过 RAS/RAF/MAPK、PI3K/ AKT/mTOR、STAT 和 PLCγ 通路。最近的一项研究表明， FGFR突变可能会增加鳞状 NSCLC 淋巴结转移的风险，并且是较差生存率的独立预测因素。目前有两种类型的 FGFR 抑制剂：1）针对 FGFR 结构域的分子，即选择性 FGFR TKI；2) 非选择性 FGFR TKI 的多靶点抑制剂。
PI3KCA 突变或扩增
PI3K 分为三类（I、II 和 III），它们以不同的作用影响细胞信号转导。在一项 II 期研究中，泛 PI3K 抑制剂 Buparlisib (BKM120) 在PI3KCA突变的复发 NSCLC 患者中没有表现出足够的临床活性，但在 NSCLC 临床前模型中与 mTOR 抑制剂依维莫司联合使用时具有活性。在一项 II 期研究中，当与紫杉醇联合使用时，它对经过预处理的头颈部鳞状细胞癌患者也有活性。这些试验表明，单一 PI3KCA 靶向药物的抗肿瘤活性可能有限，但联合治疗可能会提供更好的结果。
DDR2突变
DDR2 突变主要在大约 4% 的鳞状非小细胞肺癌中发现。达沙替尼及其与厄洛替尼的组合已在具有DDR2突变的 NSCLC 患者中显示出活性。然而，一些达沙替尼临床试验由于无法耐受的毒性、缺乏疗效和缓慢的累积而提前终止。由于过度毒性可能会阻碍该药物的潜在益处，正在进行的 II 期试验 ( NCT01744652) 目前正试图确定达沙替尼和克唑替尼联合用药可给予晚期癌症患者的最高耐受药物剂量。
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