使用表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞进行免疫疗法，靶向肿瘤细胞上表达的二唾液酸神经节苷脂GD2，可能是高危神经母细胞瘤患者的一种治疗选择。近期，发表在医学顶级期刊新英格兰杂志上的一篇学术性1 / 2期临床试验再次验证了GD2-CAR治疗高危神经母细胞瘤的独特价值，当出现与治疗相关的毒性作用时，自杀基因的激活会控制相关毒副作用。此次研究对于实体瘤的CAT-T治疗领域是一次非同小可的突破。今天，让我们通过这篇文章来全面了解CAT-T疗法如何制服高危神经母细胞瘤。
╱ 神经母细胞瘤的CAT-T疗法现状 ╱
嵌合抗原受体(CAR) t细胞疗法是复发性或难治性b细胞癌的一种有价值的治疗方法。然而，在实体瘤领域，开发有效的CAR t细胞疗法的道路更具挑战性。
神经母细胞瘤是儿童中最常见的颅外实体瘤，占儿童癌症死亡的11% 。近一半的患者在诊断时患有高危疾病，这些患者的5年无事件生存率为40% ~ 50% 6一线治疗失败的儿童在后续治疗中恢复的概率很低，他们的预后很差，长期生存率约为5% ~ 10% 。
╱GD2-CAR如何被开发出来？
原理与发展历程╱
神经母细胞瘤细胞表达高水平的二唾液酸神经节苷脂GD2，并且用单克隆抗体靶向二唾液酸神经节苷脂GD2与高危患者的生存率显著提高相关，这些发现表明神经母细胞瘤对免疫疗法的敏感性以及靶抗原的相关性。针对gd2的CAR T细胞的早期临床试验很少表明该方法可行，并且关于客观缓解的报告也很少。
研究者开发了一种gd2导向的CAR结构，其中包含两个共刺激结构域——CD28和4- 1bb 13为了解决与使用第三代CART细胞(GD2-CART01)相关的潜在神经毒性作用，还在构建物中纳入了可诱导型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9 (iC9)基因，作为安全开关，允许过继转移的细胞在有危险毒性作用的情况下被杀死。
╱试验方案与结果（NCT03373097） ╱
3.1 方案
本试验的1期部分按照递增和降级方案设计为剂量探索试验:首批患者接受了GD2-CART01治疗，剂量为3×106 car阳性T细胞/ kg体重。本试验指定了两个剂量递增水平——6和10×106 car阳性T细胞/ kg。如果初始剂量水平与剂量限制性毒性作用相关，则计划再降低两个剂量水平——2个car阳性T细胞/ kg和1×106。
1期试验纳入的患者年龄为1 ~ 25岁，被诊断为高危神经母细胞瘤，并且疾病复发，或者在一线治疗期间疾病持续或进展。在2期试验中，有转移性疾病和MYCN扩增的患者可在一线治疗完成后被纳入，即使他们达到了完全缓解。
3.1.1 gd2-cart01的制备和输注
逆转录病毒编码icasp9.2 . a . gd2 . cd28.4 - 1bb。Zeta已被批准用于临床，并且之前已经发表13在输入GD2-CART01之前，所有患者均接受了相同的氟达拉滨-环磷酰胺淋巴细胞清除率化疗。
3.1.2 疾病的评估
采用修订的国际神经母细胞瘤疗效标准和欧洲国际儿科肿瘤学会神经母细胞瘤组(SIOPEN)评分评价疗效。在GD2-CART01输入后第6周对每例患者进行了第一次疾病评估。高疾病负担定义为至少有以下一种情况:大肿块(定义为最大径≥5 cm的肿块)、骨髓浸润> 50%和MIBG(间碘苄胍)SIOPEN评分> 7分(评分范围为0 ~ 72分，评分较高表示疾病播散较严重)。
3.2 结果
共纳入27例既往接受过大量治疗的神经母细胞瘤患儿(12例为难治性疾病，14例为复发性疾病，1例一线治疗结束时完全缓解)，接受GD2-CART01治疗。未观察到GD2-CART01生成失败。在试验的1期部分检测了三个剂量水平(每千克体重3、6和10×106 car阳性T细胞)，未记录到剂量限制性毒性作用。试验2期部分的推荐剂量为10×106 car阳性T细胞/ kg。27例患者中的20例(74%)发生了细胞因子释放综合征，20例患者中的19例(95%)为轻度细胞因子释放综合征。1例患者自杀基因被激活，GD2-CART01被快速清除。gd2靶向CAR T细胞在体内扩增，并且在输入后30个月内，27例患者中有26例的外周血中可检测到(中位持续时间，3个月;范围:1 ~ 30)。17名儿童对治疗有应答(总应答率，63%);9例患者达到完全缓解，8例达到部分缓解。在接受推荐剂量的患者中，3年总生存率和无事件生存率分别为60%和36%。
╱ CAT-T治疗神经母细胞瘤的常用靶点 ╱
使用CAR T细胞治疗儿童的大部分早期临床经验是用于血液系统恶性肿瘤，但神经母细胞瘤也是一个深入研究的领域，自21世纪初以来，CAR T细胞治疗复发性或难治性疾病患者的临床试验一直在稳步进行。尽管针对多种神经母细胞瘤相关抗原的CAR T细胞已进入临床前研究，但只有针对GD2和L1-CAM (CD171)的CAR T细胞进入了临床试验。
4.1 GD2
GD2是神经母细胞瘤中研究最多的肿瘤相关抗原。GD2是一种几乎普遍高表达于神经母细胞瘤组织的二唾液酸神经节苷脂，并可能在肿瘤免疫逃避中发挥作用。基于抗gd2单克隆抗体治疗的成功，它是CAR T细胞治疗神经母细胞瘤的自然选择靶点。
4.2 L1-CAM / CD171
神经母细胞瘤的另一个关注靶点是L1-CAM，这是一种在神经母细胞瘤上过度表达的黏附分子。单克隆抗体CE7优先结合L1-CAM(61)的肿瘤特异性表位。肿瘤特异性的机制尚未阐明，但似乎是糖基化依赖。第一代CAR包含CE7 scFv、CD4跨膜结构域和CD3ζ胞内信号域(CE7R CAR)，在神经母细胞瘤的异种移植模型中显示出临床前活性。在一项逐步增加剂量的CE7R HyTK CD8+ CAR T细胞的1期临床试验中，作者证明了安全性，并且未观察到脱靶毒性。然而，6例患者中只有1例有显著的临床缓解。该患者的疾病负担有限，而疾病负担较高的患者有疾病进展。所有患者均死于本病(29例)。与GD2相似，CAR T细胞缺乏持久性也是本研究的一个主要限制因素，这可能与CAR中缺乏共刺激或自杀HyTK蛋白的免疫原性相关。
╱ CAT-T治疗神经母细胞瘤的挑战 ╱
迄今为止CAR T细胞治疗神经母细胞瘤的临床经验表明，T细胞持久性正成为这些疗法成功的主要障碍。结局令人鼓舞，但并不理想，只有一小部分患者达到可测量的缓解，很少有患者显示CAR T细胞长期持续存在。为了达到在血液系统恶性肿瘤中观察到的成功水平，该领域必须应对这一挑战。此外，靶点的选择也同样重要，因为许多神经母细胞瘤靶点也在正常组织中表达，因此有可能出现L1-CAM car所示的肿瘤外靶点毒性(尽管是短暂的)。CAR T细胞可能有一个治疗窗口期，用于治疗在正常组织中表达水平较低的高表达肿瘤抗原，因此这并不一定排除这些分子作为靶点。最后，与其他实体瘤一样，神经母细胞瘤中复杂的免疫抑制微环境是CAR T细胞治疗有效的障碍。
╱ 结论与未来展望 ╱
抗gd2抗体的免疫治疗彻底改变了神经母细胞瘤患者的治疗，但对于难治或复发的高危疾病患者仍有很大的需求。CAR T细胞治疗神经母细胞瘤的早期临床试验已证明其安全性，并显示出一些客观的临床疗效。这些研究还揭示了成功有限的原因，包括缺乏T细胞持久性、靶抗原选择困难和抑制性肿瘤微环境。这些挑战在CAR T细胞领域是普遍存在的，特别是对于神经母细胞瘤等实体瘤，我们正在努力改善这些领域。CAR T细胞治疗神经母细胞瘤的成功将需要解决上述障碍的合理工程方法，并且这些策略中的一些经过深思熟虑的纳入临床试验将最终验证CAR T细胞治疗神经母细胞瘤并改善患者的结局。
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