2023年5月是一年一度的皮肤癌宣传月。黑色素瘤作为皮肤癌最常见的类型，其免疫治疗已被证明能够降低手术切除后的复发风险，并提高不可切除患者的生存率。尽管黑色素瘤患者的治疗取得了重大进展，但许多患者仍会出现疾病复发或进展，尽管目前已有的治疗方法。因此，确定可单独或与现有疗法联合提供临床获益的其他免疫治疗药物至关重要。在本文中，我们探讨了黑色素瘤免疫疗法的近期发展历史，重点介绍了具有里程碑意义的试验，并讨论了当前疗法难治性患者的有前景的治疗方法。
黑色素瘤的免疫治疗编年史
在采用免疫疗法治疗晚期黑色素瘤之前，尽管应用了许多细胞毒性药物和联合疗法，但患者结局通常较差。不可切除转移灶的中位生存期为6 ~ 9个月。在第一代和第二代检查点阻断抑制剂免疫疗法获批后，这些患者的生存期显著改善，长期随访分析表明，CTLA4和PD1阻断剂联合治疗的中位生存期接近6年。1995年，干扰素-α2b证明了其在高危患者中降低疾病复发和死亡的能力，成为第一个被FDA批准用于辅助治疗的药物。1998年，白细胞介素-2 (IL-2)是第一种被批准用于晚期转移性黑色素瘤患者的免疫治疗药物。然而，IL-2的使用受到显著毒性的限制。因此，它的使用在很大程度上仅限于少数有经验的专业中心。2011年，第一种CTLA-4免疫检查点抑制剂伊匹木单抗(ipilimumab)被批准用于治疗不可手术的晚期转移性黑色素瘤。此后，该药物被批准用于高危淋巴结转移性黑色素瘤切除术后的辅助治疗，抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)单克隆抗体帕博利珠单抗(pembrolizumab)和纳武利尤单抗(nivolumab)被批准用于转移性肿瘤和辅助治疗。2022年3月，抗lag -3单克隆抗体relatlimab固定剂量联合纳武利尤单抗被批准用于治疗转移性黑色素瘤。尽管最近取得了这些进展，但许多目前接受免疫治疗的患者出现了疾病进展，这表明对晚期黑色素瘤的新型治疗方法的持续需求。
黑色素瘤的免疫单药疗法
Anti-CTLA-4
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)在免疫耐受中起着至关重要的作用，并与抗肿瘤免疫反应密切相关。
伊匹木单抗是一种抑制抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)功能的单克隆抗体。在一项试验中，转移性黑色素瘤患者接受伊匹木单抗(3 mg/kg)联合或不联合gp100疫苗治疗，与单独使用gp100疫苗相比，伊匹木单抗首次证明了对黑色素瘤的临床疗效。与仅接受gp100疫苗的患者相比，接受伊匹木单抗的患者显示出总生存期延长，伊匹木单抗+ gp100的中位总生存期为10.0个月，伊匹木单抗单药治疗为10.1个月，gp100单药治疗为6.4个月。10 ~ 15%的患者发生了≥3级不良事件，据报告最常见的毒性为腹泻、皮炎和疲劳。根据本试验的结果，美国FDA于2011年批准伊匹木单抗(3 mg/kg)用于治疗不可切除的ⅳ期黑色素瘤。
Anti-PD-1
程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)受体表达于淋巴细胞表面，而其配体(PD-L1)广泛表达于免疫细胞和非免疫细胞。PD-1与PD-L1结合导致T细胞活性降低，促进自身耐受。PD-L1在包括黑色素瘤在内的多种肿瘤上过度表达，导致癌细胞的免疫逃逸。抑制PD-1可恢复对恶性细胞的标准免疫识别以及随后免疫介导的破坏。
Pembrolizumab
Pembrolizumab和nivolumab这两种PD-1特异性单克隆抗体已经证明了PD-1抑制的抗肿瘤作用。KEYNOTE-001是一项研究帕博利珠单抗治疗多种晚期实体瘤的1期试验，该试验首次显示出晚期黑色素瘤的潜在临床疗效。 KEYNOTE-002进一步研究了这些结果，KEYNOTE-002证明了与标准治疗化疗相比，伊匹木单抗治疗进展后，帕博利珠单抗的疗效。2 mg/kg和10 mg/kg剂量的帕博利珠单抗均改善了无进展生存率(风险比分别为0.57和0.50)，帕博利珠单抗2 mg/kg组、10 mg/kg组和化疗组的6个月无进展生存率分别为34%、38%和16%。此外，帕博利珠单抗组报告的≥3级不良事件少于化疗组。本试验的结果确立了帕博利珠单抗作为新的标准治疗。
Nivolumab
纳武利尤单抗是一种针对PD-1的全人源性IgG4单克隆抗体。2012年，一项1期试验的结果发表，证明了BMS-936558(后来被命名为纳武利尤单抗)对包括黑色素瘤在内的晚期实体瘤患者的活性。根据这些结果，FDA在2014年加速批准纳武利尤单抗用于治疗晚期黑色素瘤。
黑色素瘤的免疫联合疗法
伊匹单抗联合纳武利尤单抗
伊匹木单抗(Ipilimumab)和纳武利尤单抗(nivolumab)联合用药在抗晚期黑色素瘤的免疫应答方面显示出了比单药治疗更强的协同效应。伊匹单抗联合纳武利尤单抗的ⅰ期研究采用标准的3 + 3剂量递增设计，确定纳武利尤单抗剂量为1 mg/kg，伊匹单抗剂量为3 mg/kg是与可接受的不良事件水平相关的最大剂量。在获得这些结果后，研究者在一项2期试验中比较了伊匹单抗+纳武利尤单抗联合治疗与伊匹单抗单药治疗，该试验纳入了treatment-naïve例不可切除的ⅲ期或ⅳ期乳腺癌患者。对于接受纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗的患者，开始治疗时同时给予纳武利尤单抗(1 mg/kg)和伊匹单抗(3 mg/kg)，每3周1次，共4剂。伊匹单抗停药后，患者继续接受纳武利尤单抗单药治疗(3 mg/kg)，直至疾病进展或死亡。对于伊匹单抗单药治疗组患者，每3周输注1次伊匹单抗(3 mg/kg)。联合治疗组患者的客观缓解率高于伊匹单抗单药治疗组(分别为61% vs. 11%)，完全缓解率分别为22%和0%。联合治疗也与无进展生存期的改善相关，进展或死亡的风险比为0.40 (CI 0.23-0.68)。在获得这些结果之后，伊匹木单抗和纳武利尤单抗最初的联合用药获得了FDA批准，用于治疗晚期黑色素瘤。
纳武利尤单抗和LAG-3检查点抑制剂
在纳武利尤单抗与伊匹单抗联合应用获得临床成功之后，人们开始探索免疫检查点抑制剂的其他联合方案。其中一种联合疗法除了使用纳武利尤单抗外，还使用了淋巴细胞活化基因3抑制剂(LAG-3)。LAG-3是在活化的CD4+和CD8+ T淋巴细胞上表达的CD4同源物，与MHCⅱ结合的亲和力显著高于CD4。LAG-3与MHC-II结合导致T细胞增殖和功能的负调控。由于黑色素瘤细胞常表达MHCⅱ类，因此LAG-3与肿瘤浸润T细胞的结合可导致强大的免疫抑制，并最终导致黑色素瘤的免疫逃逸。LAG-3阳性T细胞存在于黑素瘤浸润的白细胞中，抑制LAG-3/MHC II结合可改善免疫反应，促进T细胞增殖，最终导致黑素瘤细胞的免疫破坏。
Relatimab(以前称为BMS-986016)是首个同类的人IgG4 LAG-3阻断抗体。2016年，一项1/2a期研究公布了第一项临床结果，该研究在既往接受过抗pd -1治疗(联用或不联用抗ctla -4治疗)的疾病进展患者中使用了relatimab和纳武利尤单抗联合治疗。在61例接受评估的患者中，客观缓解率为11.5%(1例完全缓解，6例部分缓解)，≥3级不良事件发生率为4.4%。客观缓解率低的部分原因是该队列既往接受过大量治疗。然而，在既往PD-1治疗后疾病进展的人群中显示出有限的疗效，这导致进一步关注一线2/3期试验的评估。
TLR-9受体激动剂
toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)是一类主要表达于免疫细胞的受体家族，可识别病原微生物常见的保守分子基序，称为病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPS)。TLRs的激活导致固有免疫的激活，随后引起适应性免疫应答。
鉴于TLR-9激活具有触发抗肿瘤免疫反应的潜力，TLR-9激动剂已被试验用于多种恶性肿瘤的治疗，包括黑色素瘤、基底细胞癌、淋巴瘤和肾细胞癌。TLR-9激动剂通常通过病灶内或全身皮下注射给药。也有研究将TLR-9激动剂与化疗、放疗或免疫疗法联合应用。病理评估为肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的肿瘤微环境(TME)内的炎症程度与ici的疗效呈正相关。因此，由于TLR-9激动剂能够增加TIL的反应，因此对于ICI难治性疾病患者，TLR-9激动剂是一种有吸引力的治疗方法。
过继细胞疗法
利用肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的过继细胞疗法(ACT)是一种细胞免疫疗法，从肿瘤组织中提取淋巴细胞，扩大淋巴细胞群，并将其输注回患者体内，在那里淋巴细胞可以识别和攻击肿瘤细胞。
20多年前，在现代检查点阻断免疫疗法引入之前，TIL与大剂量IL-2联合用于黑色素瘤的临床治疗首次进行了研究。客观缓解率高达72%，10-20%的患者达到完全缓解。从那时起，针对优化ACT流程开展了大量研究。最初ACT试验中使用的淋巴细胞清除化疗方案与全身照射相结合进行了研究，有证据表明客观缓解率增加，但毒性增加。需要更好地确定TIL输注后IL-2的最佳剂量，给药6 ~ 15次，剂量范围为100,000 ~ 720,000 IU/kg。此外，ACT和ICI联合治疗的作用也在研究中。ACT与伊匹木单抗联用13例，大部分患者(76.9%)既往无治疗史。结果显示客观缓解率为38.5%。目前关于ACT联合抗pd -1治疗的研究正在进行中。
粪菌移植
肠道微生物组被认为是固有和适应性免疫的有效调节因子。大约70-80%的免疫活性细胞存在于黏膜免疫系统中，其中大部分存在于胃肠道。胃肠道细菌产生菌群代谢物和微生物相关分子模式(MAMPs)。MAMPs通过激活toll样受体、炎症小体、c型凝集素和rna敏感的rid样解旋酶来刺激固有免疫。微生物组也被证明通过调节细胞因子的产生和激活辅助性T细胞17应答来改变适应性免疫应答。因此，微生物组是一个重要的宿主特征，可能在抗pd -1治疗后观察到的异质性中发挥了作用。
结论和未来方向
免疫检查点抑制剂的出现显著改善了晚期、不可手术和高危可手术黑色素瘤患者的结局。然而，仍有一部分晚期黑色素瘤患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后仍出现疾病进展。其中一些患者对免疫检查点阻断治疗产生原发性耐药，而另一些患者在一段时间的稳定或对治疗产生应答后将发生进展。导致ICI耐药的因素包括肿瘤诱导的免疫抑制、其他抑制性T细胞受体的上调、IFN-γ反应元件的丢失和MHC类1的丢失。乏氧的肿瘤微环境也可能导致T细胞耗竭。研究性免疫疗法试图解决这些耐药机制。
在过去20年中，黑色素瘤免疫治疗药物的数量急剧增长，这大大改善了患者结局。在接受免疫治疗的一部分患者中观察到的持久应答是免疫疗法在治疗黑色素瘤方面具有强大疗效的信号。新的免疫治疗方法能够克服对免疫检查点阻断的耐药，并扩大从免疫治疗中持久获益的患者人群。
参考文献
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2.Knight A, Karapetyan L, Kirkwood JM. Immunotherapy in Melanoma: Recent Advances and Future Directions. Cancers (Basel). 2023 Feb 9;15(4):1106.
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