未来除AFP外，会有哪些预测肝癌的血清生物标志物？

早期肝细胞癌诊断对于改善患者预后至关重要。肝细胞癌的早期发现策略包括：对高危人群的持续监测，以及开发敏感和特异性的诊断性生物标志物。然而，美国和欧洲的一些研究表明，只有不到40%的肝硬化患者接受了适当的肝细胞癌监测。缺乏易于检测并提供高度敏感性和特异性的可靠血液生物标志物，无疑是监测参与率如此之低的最重要因素之一。随着新技术的发展，我们已能够检测内囊泡中低表达的蛋白质、RNA和遗传物质。因此，是时候专注于血清或循环细胞外囊泡中的肿瘤相关蛋白质标志物，免疫介质和micro-RNA，并研究其临床应用的潜力。

蛋白质生物标志物

AFP

甲胎蛋白（AFP）是HCC监测和诊断中最常用的生物标志物。但指南通常将其作为超声波之外的可选标志物。阻止AFP广泛使用的主要原因是它在检测早期HCC方面的特异性和有限的敏感性，相当多的HCC血清AFP水平并没有升高。在一些病毒性肝炎、胆管癌和其他肿瘤患者中也能观察到AFP血清水平升高，导致HCC诊断的假阳性结果。

由于AFP的检测性能不理想，许多其他血清生物标志物正在研究中。备受关注的两个标志物是AFP的糖蛋白，凝集素结合AFP-3（AFP-L3）和维生素K缺乏II诱导的凝血酶原（PIVKA-II），这些是由HCC产生的非功能性蛋白。来自韩国的样本发现，在HCC诊断前12个月，AFP的表现优于AFP-L3和PIVKA-II。当结合生物标志物时，AFP和AFP-L3之间的关联在诊断前12个月和6个月时表现最好。在诊断时，AFP与AFP-L3的组合表现与所有三种生物标志物的组合相当。关于早期HCC， AFP联合AFP-L3结果更优。

GALAD评分

GALAD评分包括性别、年龄、AFP-L3、AFP和PIVKA-II这些生物标志物的评分系统，无论HCC疾病分期如何，其AUROC值都超过0.88。在北美的一个验证队列中，HCC检测的AUROC为0.95，而超声检测的AUROC为0.82，这一优势在早期和非常早期的HCC中仍然存在。当涉及早期HCC时，该评分的敏感性为86.2%，特异性为90.9%。

P5

用于HBV相关HCC早期诊断的另一组血清生物标志物由五种血浆蛋白组成。P5组包括骨桥蛋白、生长和分化因子15（GDF15）、神经元特异性烯醇化酶、肽5的凝血酶受体激活剂和骨保护素。该组标志物在早期HCC的诊断方面优于AFP。

AKRB10

来自亚洲的一项研究评估了醛酮还原酶家族1成员B10（AKR1B10）的血清水平，作为一种的HCC生物标志物，该生物标志物检测早期HCC的敏感性为61%，特异性为86%，比单独使用AFP表现更好。

Glypian-3

最后，glypian-3是一种锚定在细胞膜上的跨膜蛋白聚糖，在一些HCC肿瘤中高度表达，可以在血清中检测到，已被多项研究评估为生物标志物。这些研究中，glypian-3的表现与AFP相似或优于AFP。

微小核糖核酸生物标志物

微小RNA（miRNA）是一种长度约为22-24个核苷酸的非编码RNA小分子，可调节基因表达，并在胚胎发生、肝脏稳态和肝脏病理生理学过程中关键参与肝脏发育。miRNA已被证明会影响癌基因和抑癌基因活性的调节，从而直接影响致癌作用。由于其表达失调，循环miRNAs已被研究为潜在的癌症生物标记物，包括肝癌的标记物，使用无创技术在血清或血浆中检测。miRNA可以通过分子生物学方法进行测量，如定量聚合酶链式反应（PCR）、微阵列或RNAseq分析。

在韩国的一项研究中，测定了HCC患者血清和慢性HBV或肝硬化对照组血清中循环miRNA的表达水平。在这项研究中，exo-miR-10b-5p似乎是早期HCC的一种有前景的生物标志物，AUROC为0.93，敏感性为90.7%，特异性为75.0%。另一组在HCC中表达增加的miRNA中，血清exo-miR-4661-5p可以检测所有阶段的HCC，AUROC为0.92；即使在早期HCC中，AUROC也保持在0.92。此外，由exo-miR-4661-5p和exo-miR4746-5p组成的小组能够检测早期HCC，AUROC为0.95，灵敏度为81.8%，特异性为91.7%。

来自中国的一项回顾性研究确定了一种miRNA类型，该类型在血清中含有七种循环miRNA（miR-29a、miR-29c、miR-133a、miR-143、miR-145、miR-192和miR-505），可以检测HBV诱导的HCC。在区分HCC患者和慢性HBV或肝硬化患者方面，该分类显示出比AFP更高的准确性。

一项涉及72名HCC患者的研究表明，外泌体中的微小RNA组（miRNA-26a、miRNA-29c和miRNA-21）对HCC患者的诊断价值优于不同组中循环的无细胞miRNA。据报道，血浆中检测到的miRNA数量超过了配对血清样本中检测到的，血浆中的表达水平高于血清。

这些观察结果清楚地表明，大多数评估循环miRNA作为HCC检测潜在生物标志物的研究都是使用亚洲队列进行的，这些队列通常以HBV诱导的HCC的高频率为特征。

免疫生物标志物

免疫监测，即白细胞对肿瘤细胞的识别，已经在许多肿瘤中得到了很好的描述。并在HCC的形成中得到了强调，因为肝肿瘤通常发生在慢性肝炎的环境中。

已在丙型肝炎患者的血清中发现了一系列免疫标志物，这些标志物与肝癌未来两年的发展相关。这些标志物包括可溶性高度免疫反应蛋白，如MIG、白细胞介素（IL）-22和IL-3，以及血管内皮生长因子（VEGF）和肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL），它们与血管形成和凋亡调节有关。

TGF-β

肿瘤生长因子β（TGF-β）是一种多功能生长因子，是潜在的HCC的生物标志物。血清TGF-β水平与HCC的发展有关，主要发生在HCV感染者身上。一些研究已经将TGF-β作为HCC中的一种生物标志物与其他蛋白质或mRNA的表达结合起来，而不是作为一种独立的生物标志物。

OPN

骨桥蛋白（OPN）是一种多功能细胞因子，在免疫和血管系统中介导广泛的生物功能。几项研究表明，与肝硬化或慢性肝病对照组相比，HCC患者的血清和血浆OPN水平升高。在大多数研究中，OPN显示HCC预测的AUROC不低于0.75。相反，OPN在检测早期HCC和非HCC患者方面的诊断效果因研究而异。

Pentraxin 3

在一项来自中国的研究中，血清Pentraxin 3也被认为是HBV诱导的HCC的候选生物标志物。Pentraxin 3是一种由多种细胞类型产生的蛋白质，如巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞对炎症信号的反应。据报道，在急性肝损伤、NASH和HCV等患者中，pentraxin 3水平升高。Pentraxin 3对AFP阴性和早期HCC具有高度鉴别能力，诊断性能优于AFP。Pentraxin 3区分早期HCC和肝硬化的AUC为0.90，而AFP为0.68，这清楚地表明了Pentraxin 3作为早期HCC生物标志物的潜力。

VEGF

VEGF是血管内皮细胞的血管生成因子，由包括肿瘤细胞的多种细胞产生。一项涉及HCV感染的HCC患者的日本研究表明，VEGF检测HCC的AUROC优于AFP（AUROC分别为0.98和0.71）。然而，在埃及进行的一项研究中，也对HCV感染者进行了研究，没有检测到发展为HCC的HCV患者和对照HCV患者之间的血清VEGF差异。尽管VEGF具有良好的前景，但作为早期或晚期HCC检测的独立标志物，仍需要进一步研究。

IL-6

多项研究表明，IL-6在导致癌症的炎症中起作用，甚至肝癌中的性别差异也被雌激素和IL-6之间的相互关系所解释。与慢性肝病患者相比，HCC患者的血清IL-6升高。

GDF15

生长分化因子15（GDF15）是转化生长因子-β超家族的一员，与HBV和HCV阳性的中国人群的对照组相比，在HCC中升高。尽管这项研究最初对GDF15的前景提出了希望，但后来的一项研究发现，与慢性病毒感染相比，HBV相关HCC和HCV相关HCC的免疫分析物血清水平升高，但与肝硬化患者相比没有统计学差异。

总结

与HCC高死亡率相关的主要因素之一是该肿瘤的晚期诊断频率。易于在血清或血浆中测量的外周生物标志物在HCC领域是至关重要的。

然而，肿瘤的遗传多样性阻碍了发现可靠和特异性蛋白质的努力。其次，肝硬化和HCC（如病毒性肝炎）发展背后的肝脏疾病难题造成了免疫失衡，进一步模糊了识别免疫标志物或外周表达蛋白的能力。然而，量化肝脏特异性微小RNA的进展，有助于平衡的改变，有利于生物标志物的正确实施，从而容易有效地预测或诊断早期HCC。预计在未来5-10年内，肝癌界将拥有更广泛的工具，通过简单的血清评估来预测HCC。

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