晚期肝癌患者治疗5个月实现PR，多纳非尼三联治疗拓宽u-HCC新道路

由于肝癌发病隐匿，早期表现不典型，且进展较快，导致我国肝癌患者初诊时70%以上已经处于中晚期 ^[1]，仅约15%~20%的患者可以接受手术治疗 ^[2]。在全身治疗时代，PD-1和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合治疗成为主流，显著提高了晚期肝癌患者的生存时间。即便如此，目前我国肝癌总的5年总生存率仅有12.1% ^[3]。近两年，TACE/HAIC、TKIs和免疫检查点抑制剂（ICIs）三联疗法的尝试取得了令人鼓舞的成果，以国产靶向药物多纳非尼为主的三联方案也杀出重围，治疗晚期肝癌安全有效。此次，来自云南省肿瘤医院的叶秋文教授向我们分享了两例在接受了多纳非尼+PD-1联合HAIC治疗后，达到部分缓解（PR）的晚期肝癌病例。

患者基本情况（CASE 1）

性别：男性

年龄：69岁

主诉：发现肝脏肿块3年，肿块增大1年，伴疼痛3月

现病史：患者于2021年10月行超声检查发现肝脏肿物，大小约10.1cm*8.7cm，无腹痛、腹胀，仍未进一步诊治。3月前腹痛加重，超声示：右肝所见强弱不均回声，性质待查；AFP：57.00ng/mL；腹部CT示：1.右半肝病变，考虑肝Ca可能，2.肝硬化征像，脾脏增大，未予治疗。2022年10月入院就诊。

既往史：乙肝病史10余年，定期服用拉米夫定抗病毒治疗。

个人史：吸烟史52年，平均20支/日；饮酒史50年，平均2-3两/日。

实验室检查：

影像学检查：

增强CT显示：1.肝右叶肿块，性质恶性，考虑肝细胞癌；肝右叶动静脉瘘可能。2.上腹腔内及腹膜后见淋巴结显。3.双肺多发结节，转移待排外；双肺多发条索；双侧胸膜增厚粘连。4.脾脏增大。

增强MRI显示：1.肝右叶多发占位，性质恶性，考虑肝细胞癌，最大层面大小约11.2cm×11.1cm×10.6cm，病灶内伴出血可能。2.肝门区及上腹腹膜后多发淋巴结显示;脾脏稍增大。3.胆囊、胰腺未见确切异常。

初步诊断：

1.肝细胞癌 CNLC IIIB期 AJCC第八版 T4N0M1 IVB期

2.肝炎肝硬化

3.慢性乙型病毒性肝炎代偿期 肝功能Child-Pugh A级

肝癌介入治疗：

2022年10月15日，患者接受TACE治疗：于肠系膜上动脉以化疗药物左亚叶酸钙50mg，5-FU250mg行经皮选择性动脉置管药物治疗术；超选择至动静脉瘘口处，予以560-710μm明胶海绵颗粒1支封堵瘘口，再次造影未见动静脉分流，后超选至肿瘤供血靶动脉合适位置，以化疗药物左亚叶酸钙50mg，5-FU250mg行经皮选择性动脉置管药物治疗术，再以罂粟乙碘油8ml混合洛铂50mg的混悬液和载有THP30mg的聚乙烯醇栓塞微粒球（篮球）1支进行栓塞肿瘤供血动脉。

TACE治疗后，于10月17日接受多纳非尼（200mg BID）。

2022年12月2日，患者第一次复查。实验室检查发现肿瘤标志物升高，AFP 75.40ng/ml。

2022年11月30日行肝脏增强MRI检查提示：肝右后叶及右前叶下段多发肿块、融合，病灶大小较前无明显变化，内部坏死较前明显，大部分区域仍有活性。

2022年11月29日行CT检查提示：双肺多发条索，较前部分吸收。

HAIC+多纳非尼+替雷利珠单抗三联治疗：

2022年12月13日、2023年2月10日，患者两次接受HAIC治疗（LV：300mg 动脉泵入；5-FU：0.4g 动脉泵入；OXA：100mg 动脉泵入；5-FU：3.5g 动脉泵入 48H），并于10月17日开始多纳非尼（0.2g QD）、12月6日替雷利珠单抗（200mg iv 21d/c）治疗。

2023年2月8日，患者第二次复查。实验室检查发现，肿瘤标志物显著下降，AFP 4.13ng/ml；PIVKA-II 61.34mAU/ml。3月6日第三次复查发现肿瘤标志物持续下降，PIVKA-II 34.56mAU/ml。

2023年2月6日影像学检查显示：与2022年11月30日相比，肝右后叶及右前叶下段多发肿块、融合，病灶较前缩小，本次检查病灶似无活性。

2023年2月5日肺部影像学检查示：双肺多发实性小结节，大致同前（2022-11-29）；双肺多发条索，较前变化不明显。

根据mRECIST标准评估疗效达部分缓解（PR），目标病灶动脉期增强显影缩小≥30%。下一步治疗方案可考虑：1.肝脏肿块手术切除；2.肺转移灶动态观察，消融；3.术后继续多纳非尼+替雷利珠单抗靶免治疗。

经过两次局部治疗及系统抗肿瘤治疗后，肿瘤明显缩小。经过严谨的术前评估，于2023年3月25日行腹腔镜下肝段切除术，术后病理pCR。

患者基本情况（CASE 2）

性别：男性

年龄：48岁

主诉：上腹部隐痛不适1月  

现病史：患者诉上腹部隐痛1月，伴腰背部放射，伴恶心，无呕吐，伴反酸；无发热，无黑便，无呕血；遂至昆明市第三人民医院就诊，行检查提示：左肝弥漫性病变，考虑HCC，伴左门静脉栓子；2022年8月2日至我院就诊，门诊以"肝细胞癌"收入院。

个人史：吸烟史52年，平均20支/日；饮酒史50年，平均2-3两/日。

实验室检查：

影像学检查：

增强CT显示：1、肝实质多发占位，性质恶性，考虑肝细胞癌；门脉左支及右支近端充盈缺损，考虑癌栓；请结合AFP及MRI检查。2、肝硬化。食管胃底静脉曲张。脾脏体积稍增大。肝内胆管扩张。腹膜、网膜及肠系膜模糊；盆腔少量积液。

初步诊断：

1.肝细胞癌 CNLC IIIA期 AJCC第八版 T4N0M0 IIIB期

2.门静脉瘤栓 PVTT II型

3.肝炎后肝硬化

4.肝硬化伴食管胃底静脉曲张

5.乙型病毒性肝炎失代偿期肝功能Child B级

综合治疗：

2022年8月6日，行保肝治疗(异甘草酸镁（200mg QD）+丁二磺酸腺苷蛋氨酸（1.0g QD）+口服多烯磷脂酰胆碱),及抗病毒治疗（恩替卡韦）。于8月10日接受多纳非尼（200mg BID）。

2022年8月25日、10月7日、11月16日，患者三次接受HAIC治疗（LV：300mg 动脉泵入；5-FU：0.4g 动脉泵入；OXA：150mg 动脉泵入；5-FU：3.5g 动脉泵入 48H。），并于8月10日开始多纳非尼（200mg BID）、10月10日替雷利珠单抗（200mg iv 21d/c）免疫治疗。

2022年9月至2023年2月，患者经历三次复查。实验室检查发现，肿瘤标志物持续下降。最后一次复查AFP为3.51ng/ml。

2023年2月影像学检查示：与2022年8月对比，肝左外叶上段肿块较前缩小。

根据mRECIST标准评估疗效达部分缓解（PR），目标病灶动脉期增强显影缩小≥30%。下一步治疗方案可考虑：1. 继续多纳非尼+替雷利珠单抗靶免治疗；2.联合放疗；3.脾脏切除手术。

病例讨论

叶秋文，男，云南省肿瘤医院肝胆胰外科，主治医师，医学博士

• 世界内镜医师协会肝胆胃肠微创外科联盟理事；

• 云南省抗癌协会腔镜与机器人协会秘书；

• 云南省预防医学会胰腺癌防治分会秘书；

• 云南省转化医学会微创外科学分会委员；

• 云南省转化医学会细胞与基因治疗分会委员；

• 云南省医学会外科学分会第十届委员会结直肠学组组员；

• 云南省中西医结合学会外科专业委员会肝胆胰学组委员；

• 云南省抗癌协会肿瘤介入学专业委员会血管通路学第一届委员；

• 主持省级科研项目2项，参与多项临床研究；

• 第一作者发表国内核心期刊论文5篇；

• 第一作者发表SCI论文1篇，第二作者发表SCI论文1篇。

肝细胞癌 (HCC) 是最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的主要原因。尽管多次改进了 HCC 监测计划，但仍有约 70% 的患者被诊断为中期或晚期疾病。经动脉化疗栓塞术（TACE）是不可切除局部晚期肝癌的常用疗法。不过，如果肝部肿瘤病灶大于5厘米，或者属于多结节肝细胞癌，TACE的治疗缓解率仅为30%。这个时候全身治疗是主要的办法，但是治疗的缓解率只有5%到40%。如何进一步延长患者生存期，提高患者生活质量成为临床考虑重点。

预后不佳，u-HCC治疗瓶颈亟需突破

索拉非尼的问世，全身治疗成为 u-HCC 患者的首选，但客观缓解率 (ORR) 仍远未令人满意。随着 REFLECT、RESORCE、CELESTIAL 和 REACH-2 研究的发表，更多新型酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已成为索拉非尼的替代药物，例如仑伐替尼、阿帕替尼、卡博替尼和雷莫芦单抗，但ORR的结果仍然不佳4%至18.8%。近年来CheckMate040的试验开创了HCC的免疫治疗时代，但PD-1抑制剂单药治疗HCC的III期CheckMate459试验均未能达到主要终点。仑伐替尼+帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物等双重联合方案取得了良好的临床疗效和安全性，但u-HCC患者的预后仍不理想，中位OS为 20.1至20.4个月^[4]。

TACE/HAIC、TKIs和ICIs三联疗法开辟u-HCC新道路

今年2月8日，《Nature》杂志子刊在线发表了临床研究CHANCE001的研究成果^[5]。CHANCE001研究是目前为止关于TACE联合靶免治疗肝细胞癌样本量最大的全国多中心回顾性研究，结果显示：在真实世界研究场景中，TACE联合靶向和免疫治疗可显著改善中国晚期HCC患者的PFS、OS 和ORR，且具有可接受的安全性。

肝动脉栓塞化疗（TACE）和肝动脉持续灌注化疗（HAIC）是肝癌介入治疗的常用手段，近几年，HAIC逐渐受到关注与重视。2017年发表的一项前瞻性非随机对照Ⅱ期临床研究比较了HAIC与TACE治疗不可切除肝癌的效果，结果显示，相较于TACE组，HAIC组具有更高的肿瘤缓解率(52.6% vs 9.8%，P<0.001) 及转化率(26.3% vs 7.3%，P=0.033)^[6]。

由以上病例得出，以多纳非尼为基础的联合治疗方案，无论是转化治疗还是晚期治疗，都显示出较好的疗效和安全性。两名患者经过“HAIC+多纳非尼+替雷利珠单抗”三联方案治疗后，不仅AFP、PIVKA-II等肿瘤标志物显著降低至接近正常水平，肿瘤病灶也呈现明显缩小趋势。

安全性也重要，多纳非尼耐受性良好

自SHARP研究以来，索拉非尼一直是晚期HCC患者的标准一线治疗，它主要靶向VEGF受体、RAF和PDGF受体，从而发挥抗血管生成和直接抗肿瘤作用。然而，索拉非尼的使用经常受到其副作用的限制。多纳非尼通过氘代的方式改变了代谢途径，提高人体稳态血药峰浓度及血浆暴露，降低毒副反应发生率。从多纳非尼III期注册研究ZGDH3研究来看，多纳非尼相比索拉非尼优势明显，在总生存、长期疾病稳定性及毒副作用低等方面都表现出非常强劲的实力。此外，多纳非尼兼具良好的药物疗效及安全性和耐受性，安全性数据上，≥3级不良反应分别为57.4% vs 67.5%，(p = 0.0082)。25.2%因毒副停药及减量，相比索拉非尼36.1%的停药率，（p=0.0025），非常可观！

综上所述，以多纳非尼为基础的联合治疗方案取得了可喜的结果，在临床治疗过程中不仅展现出了可控的安全性，而且可以为患者带来良好的生存获益。值得对TACE/HAIC+多纳非尼+免疫检查点抑制剂的综合治疗模式进行更进一步的临床研究，同时近期在2023年ASCO年会上公布的多项多纳非尼联合治疗研究成果也值得我们进一步关注。

参考文献（向上滑动查看）：

1.肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)

2.张晓磷, 谭一清, 鲁玲,等. 原发性肝癌TACE后二期切除的研究进展[J]. 中华肝胆外科杂志, 2010(8):3.

3.全国多中心前瞻性肝癌极早期预警筛查项目专家组. 中国肝癌早筛策略专家共识 [J] . 中华肝脏病杂志, 2021, 29(6) : 515-522.

4.Luo L, Xiao Y, Zhu G, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy combined with PD-1 inhibitors and tyrosine kinase inhibitors for unresectable hepatocellular carcinoma: A tertiary medical center experience[J]. Frontiers in Oncology, 2022, 12.

5.Zhu H D, Li H L, Huang M S, et al. Transarterial chemoembolization with PD-(L) 1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma (CHANCE001)[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023, 8(1): 58.

6.He MK, Le Y, Li QJ, et al. Hepatic artery infusion chemotherapy using mFOLFOX versus transarterial chemoembolization for massive unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective non-randomized study[ J]. Chin J Cancer, 2017, 36(1): 83-90.

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