免疫治疗改变了肺癌患者的诊疗格局，特别是对于晚期驱动基因阴性NSCLC患者，目前已有数十种PD-1/L1抑制剂可供选择。然而，这些临床研究基本仅限于中位年龄为65岁或以下且能够耐受铂类双药化疗的“健康”参与者。但在真实世界中，超过40%的晚期NSCLC患者健康状况不佳，这类患者通常是患有严重合并症的老年人。由于耐受性差或毒性问题，标准铂类双药化疗治疗并不适合其中许多患者，而由于缺乏临床试验数据，大多数指南也并不推荐免疫治疗，这导致患者治疗选择极其有限。针对这些“难治性”患者，我们该如何治疗呢？
IPSOS试验：免疫单药一线治疗生存率翻倍
近日，全球顶级医学期刊《柳叶刀》发表的一项重磅研究的分析结果证实了免疫疗法一线治疗晚期非小细胞肺癌的突出作用，为无法接受基于铂类化疗标准护理的非小细胞肺癌患者提供了新方向。IPSOS研究是目前首个且唯一一个在不适合接受含铂双药化疗的人群中开展的全球 III期随机对照验证研究，与单药化疗相比，一线阿替利珠单抗治疗改善了“难治性”NSCLC患者的OS，并且使患者的2年生存率翻倍。
该试验（IPSOS；NCT03191786）纳入了453名被认为不适合接受铂类化疗的IIIB或IV期NSCLC患者。患者基线时的中位年龄为75岁，约三分之一的患者年龄为80岁或以上。患者被随机分配接受阿替利珠单抗 (n=302) 或化疗 (n=151)。阿替利珠单抗每3周给予1200mg，化疗（长春瑞滨或吉西他滨）每3周或4周为一个周期。
分析结果显示，在中位随访41个月时，阿替利珠单抗组的中位OS为10.3个月，化疗组为9.2个月（分层风险比 [sHR]，0.78；95% CI，0.63-0.97；P =.028）。12个月时，阿替利珠单抗组的OS率为44%，化疗组为39%。24个月时，OS率分别为24%和12%。
阿替利珠单抗组的中位PFS为4.2个月，化疗组为4.0个月（sHR，0.87；95% CI，0.70-1.07）。12个月时，阿替利珠单抗组的PFS率为20%，化疗组为14%。24个月时，PFS率分别为9%和2%。阿替利珠单抗组的客观缓解率为17%，化疗的客观缓解率为8%。中位缓解持续时间分别为14.0个月和7.8个月。
共有447名患者接受了安全性评估（阿替利珠单抗组300名，化疗组147名）。阿替利珠单抗组的不良事件 (AE) 发生率为92%，化疗组为97%。阿替利珠单抗组最常见的AE是呼吸困难 (20%)、咳嗽 (20%) 和贫血 (16%)。
阿替利珠单抗组中与治疗相关的AE发生率为57%，化疗组中为80%;与治疗相关的3-4级AE发生率为16%，化疗组为33%。治疗相关死亡率分别为1%和3%。
与单药化疗相比，阿替利珠单抗单药一线治疗可改善总体生存率、使2年生存率翻倍、维持生活质量，并具有良好的安全性。这些数据支持阿替利珠单抗单药疗法作为不适合接受铂类化疗的晚期 NSCLC 患者的潜在一线治疗选择。
NEJ057研究：≥75岁老年NSCLC患者更适合免疫单药治疗
NEJ057研究是一项在老年NSCLC患者人群中进行的、旨在评估真实世界中ICI＋化疗vs单药疗效和安全性的回顾性研究，结果表明ICI联合化疗方案相比单纯ICI治疗可改善缓解率和PFS，但OS没有显著差异；年龄≥75岁的PD-L1≥50%患者接受ICI+化疗的结果可能并不比单用ICI治疗更好。对于75岁以上EGFR/ALK阴性不可手术的晚期NSCLC的老年人患者更加推荐单药免疫治疗方案。
该研究纳入了2018年12月至2021年3月日本58个中心75岁及以上一线接受包含ICIs全身治疗的且无EGFR/ALK突变的IIIb-IV期NSCLC患者1245名，患者中位年龄78岁（75-95岁）。
回顾性统计结果显示，对于这些高龄老年人使用免疫联合化疗和免疫单药治疗的PFS 和OS类似，无统计学差异。通过倾向性评分匹配（propensity score matching,PSM）分析后，无论PD-L1表达如何，免疫联合化疗组和免疫单药组其PFS和OS结果无差异，但其安全性（irAE）方面单药免疫组优于联合治疗组。
基于目前的专家共识，如何推荐 PS≥2或高龄患者进行免疫检查点抑制剂治疗？
ESMO指南推荐，对于不适合接受含铂双药化疗的老年患者，标准治疗方案为单药化疗；对于不适合接受含铂双药化疗、ECOG PS评分为2分的患者，标准治疗方案为单药化疗，可选方案包括吉西他滨、长春瑞滨、多西他赛或培美曲塞；对于ECOG PS评分为3分的患者，标准治疗方案为最佳支持治疗。
Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）推荐，对于ECOG PS评分为2分的患者应考虑给予非铂单药化疗。对于合适的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗。ECOG PS评分≥3分的患者不建议使用细胞毒药物化疗，建议采用最佳支持治疗。在全身治疗有效的基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。
免疫检查点抑制剂单药治疗老年晚期NSCLC的疗效如何？
中国老年晚期肺癌医疗专家共识（2022年版）共识推荐：PD-L1高表达老年晚期NSCLC一线推荐ICIs单药治疗，二线及以上治疗ICIs与化疗相比能带来生存获益。
证据：KEYNOTE-024研究是一项免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药对比化疗一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的EGFR/ALK突变阴性的晚期NSCLC的全球多中心、随机对照III期临床研究，研究中的年龄亚组分析显示，≥65岁人群中帕博利珠单抗OS获益与整体人群一致，显著优于化疗（HR=0.64, 95%CI: 0.42-0.98）。另一项针对KEYNOTE-024、KEYNOTE-042和KEYNOTE-010研究老年人群的汇总分析显示，对于其中≥75岁、PD-L1高表达的NSCLC初治患者，帕博利珠单抗对比化疗显著改善OS（mOS：27.4个月 vs 7.7个月，HR=0.41，95%CI：0. 23 - 0.73）。
日本一项前瞻性、真实世界单臂研究纳入了47例≥75岁、PD-L1高表达晚期NSCLC初治患者，帕博利珠单抗治疗ORR为53 .1%，DCR为74.4%，mPFS为7.0个月，与KEYNOTE-024中整体人群获益基本一致。PePS2研究是日本一项前瞻性、单臂、小样本II期临床研究，旨在评价帕博利珠单抗治疗PS为2分的晚期NSCLC的疗效及安全性，患者中位年龄72岁，在PD-L1高表达的患者中持续临床获益率（DCR超过18周）为53%，显示PS为2分的老年患者选用帕博利珠单抗仍有可能获益。
IMpower110研究亚组分析提示，在≥65岁PD-L1高表达NSCLC中阿替利珠单抗对比化疗，有OS获益趋势，但未达到统计学意义。EMPOWER Lung-01研究中的亚组数据分析看到，西米普利单抗对比化疗在≥65岁的PD-L1高表达的晚期NSCLC患者，无论是OS还是PFS都显著获益，但其中亚裔（n=77）接受西米普利单抗治疗相比化疗并不能降低死亡风险（HR=1.34）。
在二线及以上治疗中，多项临床研究均显示 ICIs单药在≥65岁人群显著获益。国外一项汇总分析纳入了KEYNOTE-010、OAK、POPLAR、CheckMate-057研究， ≥65岁和≥70岁的经治老年NSCLC患者中ICIs单药对比单药化疗OS均有获益，HR分别为0.66（95%CI: 0.57-0.76）、0.67（95%CI: 0.55-0.82），≥75岁患者也有OS获益趋势 （HR=0.81, 95%CI: 0.58-1.13）。CheckMate-171研究是纳武利尤单抗治疗经治晚期肺鳞癌的II期临床研究，≥70岁和 ≥75岁老年人群mOS分别为10.0个月、11.2个月，和整体人群10.0个月基本一致。CheckMate-153是纳武利尤单抗治疗经治晚期NSCLC的IIIb期/IV期研究，主要基于社区进行，更接近于真实世界中的数据，≥70岁老年患者的mOS为10.3个月，2年OS率为25%，与整体人群的9.1个月、2年OS率 26%基本相当。在针对中国驱动基因阴性晚期NSCLC患者开展的二线免疫治疗CheckMate-078研究亚组分析中，≥ 65岁人群纳武利尤单抗对比化疗也有显著OS获益。
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