尽管近年来许多高收入国家批准了新药，且死亡率不断下降，但转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是致命的，对新型治疗策略的需求仍然存在。目前mCRPC的一线标准治疗包括靶向雄激素受体信号的治疗和雄激素剥夺治疗。联合抑制雄激素受体信号通路和PARP可能增加益处，并且有可能将PARP抑制剂的疗效扩展至肿瘤，而不考虑HRR基因改变。最近，Neeraj Agarwal及其同事在《柳叶刀》杂志上报告了TALAPRO-2的结果，该试验将一线mCRPC患者随机分组，分别接受恩杂鲁胺联合talazoparib或安慰剂治疗，并根据HRR和BRCA突变状态对患者进行分层。下面，就让我们通过本次试验来探讨新一代激素联合PARP抑制剂在前列腺癌中的应用吧。
mCRPC的治疗现状
前列腺癌是男性第二大常见恶性肿瘤，2020年全球约有140万新发病例和375 000例死亡。尽管近期批准了许多新药，且死亡率不断下降，但转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)仍具有致命性，我们仍需要新的治疗策略。在约1/ 4的晚期前列腺癌患者中发现了同源重组修复(HRR)基因(包括BRCA1/2[以下简称BRCA])的改变，这些改变可使患者对聚adp -核糖聚合酶(PARP)抑制剂治疗敏感。
PARP抑制剂与mCRPC
在精准肿瘤学范式中，出色的临床前研究表明，抑制聚adp核糖聚合酶(PARP)蛋白可利用癌细胞的缺陷，通过同源重组修复(HRR)修复DNA双链断裂，由此产生的合成致死作用首次被证明对携带关键HRR基因BRCA1或BRCA2生殖细胞系有害突变的卵巢癌具有临床疗效。在前列腺癌方面，在多达20%的晚期疾病中发现BRCA2和其他HRR相关基因的改变，这促使研究者在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中开展了数项生物标志物驱动的PARP抑制剂试验，并促使监管机构批准将鲁卡帕利和奥拉帕利单药治疗用于携带BRCA2和其他HRR基因突变的mCRPC。
新型激素疗法与mCRPC
近年来，一些研究表明，在不携带HRR基因突变的前列腺癌模型中，抑制雄激素受体可导致HRR的下调，从而共同抑制雄激素受体和PARP可导致生长抑制或细胞死亡。一项2期试验检验了这些临床前观察结果。这些发现促使研究者在有HRR基因突变和无突变的mCRPC一线患者中开展了3期临床试验，以检验在NHA基础上加用PARP抑制剂的疗效。
联合抑制雄激素受体和PARP可能增加益处，并且有可能将PARP抑制剂的疗效扩展至肿瘤，而不考虑HRR基因改变。基础生物学包括通过雄激素受体阻断激活PARP和HRR基因表达下调(诱导所谓的BRCAness)，以及PARP在支持雄激素受体活性方面的作用。
PARP抑制剂联合激素治疗
最近的两项随机三期试验：PROpel和MAGNITUDE研究了PARP抑制剂联合雄激素生物合成抑制剂阿比特龙作为mCRPC的一线治疗。PROpel试验表明，无论HRR基因改变状态如何，奥拉帕利+阿比特龙组的放射学无进展生存期(rPFS)均优于安慰剂+阿比特龙组。MAGNITUDE试验表明，在有HRR基因改变的患者(包括BRCA1/2亚组)中，rPFS改善，但在无HRR基因改变的患者中没有改善。
恩杂鲁胺是目前被批准用于治疗CRPC和转移性去势敏感性前列腺癌的标准治疗，可竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合。Talazoparib是强效PARP抑制剂，可将PARP捕获在单链DNA断裂上，从而阻止DNA修复。在2期TALAPRO-1试验中，在既往接受过大量治疗且HRR缺乏的mCRPC患者中，talazoparib单药治疗(1 mg/d)显示出持久的抗肿瘤活性和可控的安全性103期PROfound(奥拉帕利)和TRITON3 (rucaparib)试验也表明，对于既往接受过治疗且有HRR改变的mCRPC患者，PARP抑制剂单药治疗有益，无进展生存期(PFS)超过对照治疗。
The Lancet：talapo -2试验
试验主要方案
talapo -2是一项随机、双盲、3期试验，在正在接受雄激素剥夺治疗的无症状或有轻度症状的mCRPC患者(年龄≥18岁[日本为≥20岁])中比较了作为一线治疗的talazoparib +恩杂鲁胺与安慰剂+恩杂鲁胺。患者来自北美、欧洲、以色列、南美洲、南非和亚太地区26个国家的223家医院、癌症中心和医疗中心。对患者肿瘤组织中的HRR基因改变进行了前瞻性评估，并以1∶1的比例将患者随机分组，分别接受每日1次口服他拉唑帕利0.5 mg或安慰剂+恩杂鲁胺160 mg治疗。在去势敏感的情况下，根据HRR基因改变状态(缺乏vs非缺乏或未知)和既往接受过延长生命治疗(多西他赛或阿比特龙，或两者均有:是vs否)对随机化进行分层。
试验结果与结论
从2019年1月7日至2020年9月17日，805例患者被纳入并随机分组(402例被talazoparib组和403例被安慰剂组)。在talazoparib组和安慰剂组中，rPFS的中位随访时间分别为24.9个月(IQR 21.9 ~ 30.2)和24.6个月(14.4 ~ 30.2)。在计划的主要分析中，talazoparib +恩杂鲁胺组和安慰剂+恩杂鲁胺组的中位rPFS分别为未达到(95% CI 27.5个月~未达到)和21.9个月(16.6 ~ 25.1)(风险比0.63;95% ci 0.51 ~ 0.78)。在talazoparib组中，治疗中最常见的不良事件为贫血、中性粒细胞减少和疲劳。最常见的3 ~ 4级事件是贫血(398例患者中的185例[46%])，该情况在减量后改善，398例患者中仅有33例(8%)因贫血将talazoparib停药。talazoparib组无患者发生治疗相关死亡，安慰剂组有2例患者。
作为mCRPC患者的一线治疗，与恩杂鲁胺标准治疗相比，他唑帕利+恩杂鲁胺使rPFS有有临床意义和统计学显著改善。最终的总生存数据和额外的长期安全性随访将进一步阐明在有和无肿瘤HRR基因改变的患者中，联合治疗的临床获益。
对不良反应的探讨
talapo -2中talazoparib +恩杂鲁胺的安全性与各药物的已知安全性一致;然而，血液学不良事件的分级和发生率高于talazoparib单药治疗。治疗中出现的不良事件通常通过密切监测患者、调整剂量和支持措施(包括输血)进行管理。例如，为了在血红蛋白≥9 g/dL的纳入标准下优化talazoparib的剂量，研究方案在贫血达到3级或更高级别之前不要求降低或中断talazoparib或安慰剂的剂量。值得注意的是，近一半患者(49%)在基线时有1 ~ 2级贫血，46%在中位3.3个月的talazoparib治疗后发生了3 ~ 4级贫血。在方案规定的talazoparib减量后，只有8%的患者因贫血将talazoparib停药。这些数据提示，在talazoparib治疗的前3 ~ 4个月期间，需要密切监测血细胞计数，然后可以在个体水平确定合适的talazoparib剂量，用于后续的长期治疗。
试验总结与未来展望
talapo -2试验的结果有助于更好地阐明在伴或不伴HRR基因改变的前列腺癌中，PARP抑制剂联合新型内分泌治疗的生物学和临床益处。未来的研究将专注于揭示PARP抑制和雄激素受体抑制剂联合治疗疗效的分子机制，尤其是在那些不携带HRR基因改变的前列腺癌患者中。
总之，talapo -2的令人信服的结果支持生物标志物驱动的方法在mCRPC中使用PARP抑制剂，在这种情况下，必须权衡与NHA联合的益处和毒性风险。我们相信，未来对不同分子亚组生存获益的证实将改变联合治疗的平衡。
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
联系客服
