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《柳叶刀》:成人原发性脑肿瘤的治疗你了解多少?

脑和其他中枢神经系统肿瘤是青少年和年轻成人中第二常见的癌症,成人的大多数原发性脑肿瘤是起源于胶质细胞,被认为是弥漫性胶质瘤。对原发性中枢神经系统肿瘤分子背景的深入理解和先进的诊断方法导致了脑肿瘤的修订和更精确的分类。随着手术技术的进步、增强放疗技术的发展以及对经典辅助化疗作用的认识,患者的生存结局得到了改善。在过去10年中,没有任何新药获得监管机构的批准,而且靶向药物的使用仍然仅限于一小部分患者,但鉴于近期IDH抑制剂试验的结果,这一情况可能会改变。在本文为中,我们将对目前中枢神经系统肿瘤生物学的理解和治疗的建议提出讨论和相应的展望。

脑肿瘤的风险因素

大多数原发性脑瘤是散发的,没有已知的原因。胶质瘤的致癌突变主要源于内源性因素,而非外源性因素。某些基因对胶质母细胞瘤和非胶质母细胞瘤具有不同的遗传易感性。接受过头部或面部放射治疗或辐射暴露(如CT扫描)的患者患脑肿瘤的风险增加,呈线性剂量-反应关系。这些肿瘤大多数是脑膜瘤,其次是辐射诱发的胶质瘤和肉瘤。除了电离辐射之外,没有任何环境因素被确定为危险因素,包括没有证据表明使用移动电话会增加患脑肿瘤的风险。

表现方式:癫痫,功能障碍以及颅内压

脑肿瘤患者根据肿瘤的大小、位置和生长速度可能会出现各种症状,或随着时间的推移出现各种症状。头痛(30%)、癫痫发作(35%)、认知功能下降(36%)以及失语(20%)和运动障碍(20%)等神经功能缺陷是最常见的症状。症状可能持续数小时或数周,取决于病变的性质。头痛在高级别肿瘤(38%)中比在低级别肿瘤(22%)中更常见,可能是颅内压升高的迹象。相比之下,癫痫发作在低级别胶质瘤(58%)中更常见,而在高级别胶质瘤(24%)中更常见15多达10%的低级别胶质瘤患者因不相关的主诉而通过影像学检查被诊断为无症状病变。所有级别的胶质瘤和其他原发性脑瘤均可发生认知功能下降和行为改变。

肿瘤类型、治疗和管理

新诊断的胶质母细胞瘤

IDH野生型胶质母细胞瘤通常发生于50岁以上的患者。目前尚无治愈方法。根据临床试验的报告,替莫唑胺联合放化疗后的中位生存期在14 ~ 17个月,但来自登记系统的生存数据通常报告的中位生存期为12个月在临床表现和影像学符合胶质母细胞瘤后,建议进行最大程度的安全切除。

对于体力状态良好的≤70岁患者,无论肿瘤的MGMT甲基化状态如何,均推荐标准累及野放疗(30次,2 Gy)加同步6个周期的替莫唑胺辅助治疗,联用或不联用交变电场治疗。通过电极对胶质母细胞瘤患者的光头持续施加交变电场治疗。该疗法对复发性胶质母细胞瘤的首次试验未显示结局改善,但对新诊断的胶质母细胞瘤开展的一项研究显示生存期改善。强化剂量或延长替莫唑胺辅助治疗时间(超过6个周期)均未转化为生存获益。由于MGMT启动子甲基化状态可预测替莫唑胺的疗效,因此对于MGMT启动子未甲基化的肿瘤患者,单独放疗是一个合理的选择,特别是在临床试验的背景下。类似地,如果预期放疗会导致不良事件增加,则MGMT启动子甲基化肿瘤可考虑单独使用替莫唑胺。

65岁以上的胶质母细胞瘤患者的治疗是一项挑战,因为与年轻患者相比,他们的预后通常较差,对治疗的耐受性较低,且毒性较常见。对于体能状态良好且肿瘤发生MGMT启动子甲基化的70岁以上患者,3周疗程的大分割放疗联合替莫唑胺同步和辅助治疗优于单独大分割放疗,可以在不降低生活质量的情况下缩短治疗时间。单用替莫唑胺治疗可能有更好的耐受性,单用替莫唑胺是一个合理的选择,特别是对于MGMT启动子甲基化的老年肿瘤患者。对于体能状态较差的患者,姑息治疗或最佳支持性治疗应作为一种选择。一项关于洛莫司汀联合替莫唑胺治疗MGMT甲基化胶质母细胞瘤的小型试验提示,与替莫唑胺单独治疗相比,洛莫司汀联合替莫唑胺治疗有生存获益。

关于新药(如纳武利尤单抗、抗体药物偶联物depatux-M、贝伐珠单抗、marizomib和维利帕利[veliparib])的试验均未能改善生存。抗血管生成的贝伐珠单抗可用于替代类固醇来控制症状。

复发胶质母细胞瘤

复发时可供选择的治疗方案很少,证明其益处的科学证据也很少。对于体能状态差的患者,如果其负担和不良事件可能超过获益,则应提供姑息治疗或最佳支持性治疗。如果非常广泛的强化病灶切除是安全可行的,则二次手术是一种选择,但二次手术对患者结局的影响仍有待证实。在进展性胶质母细胞瘤患者中,MGMT启动子甲基化也是增强剂量替莫唑胺或洛莫司汀治疗获益的强预后生物标志物。复发时使用的其他药物包括贝伐珠单抗(贝伐珠单抗已被证明可延长无进展生存期,但不能延长总生存期)和瑞戈非尼。再照射也可能是特定患者的一种选择。然而,据报道,与贝伐珠单抗单独治疗相比,大分割放疗联合贝伐珠单抗不能改善生存与贝伐珠单抗相比,抗pd1药物纳武利尤单抗的免疫治疗没有带来生存获益,与经典化疗相比,交变电场治疗也没有带来生存获益。

idh突变型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤

回顾性研究表明,在idh突变胶质瘤中,早期切除和更广泛切除可提高生存率,而且先进的手术技术(如唤醒切除、术中MRI和超声)使更早、更广泛的切除成为可能,且更安全,因此现在普遍认为,早期、最大程度、安全切除的干预是一线治疗。

在历史上,有一种倾向是在术后不接受辅助治疗的情况下对患者进行随访。目前建议40岁以上患者或次全切除术后立即接受治疗(如NCCN指南第1版2022)是基于一项关于丙卡巴嗪、CCNU(洛莫司汀)和长春新碱(PCV)辅助化疗的试验的纳入标准,而不是基于表明术后即刻治疗后结局较优的试验。然而,40岁不再用于识别预后不良的患者,因为目前仅限于IDH突变型肿瘤的研究表明,年龄界值大于50岁甚至60岁更适合识别预后较差的患者。有试验比较了组织学2级弥漫性胶质瘤45 Gy和54 Gy以及50.4 Gy和64.8 Gy,没有观察到更高剂量放疗后的生存获益。使用质子束治疗可能会减少正常大脑接受放疗的数量,并且越来越普遍。然而,在缺乏良好对照试验的情况下,使用质子能否改善长期生存和认知结局仍有待证实。

几项试验在组织学定义的2级和3级肿瘤中比较了单独放疗与放疗加化疗,并根据分子状态进行了事后或预先设定的亚组分析。所有试验均表明,在IDH突变型星形细胞瘤和2级和3级少突胶质细胞瘤中,化疗后立即放疗与生存获益相关。尽管单独放疗组中约70%的患者在疾病进展时跨组接受了化疗。主张单纯化疗的主要原因是放疗对脑功能的影响较晚,以及PCV化疗后少突胶质细胞瘤的疾病控制持续时间较长。

常用两种化疗方案:洛莫司汀或联合PCV方案等烷化方案和替莫唑胺。替莫唑胺的耐受性优于PCV方案,该方案在早期的3期研究中用于间变性少突胶质瘤和低级别胶质瘤。关于间变性星形细胞瘤的CATNON研究讨论了替莫唑胺,结果表明替莫唑胺辅助治疗改善了idh突变型间变性星形细胞瘤的总生存期和无进展生存期。目前没有理由认为放疗后立即给予替莫唑胺辅助治疗会降低生存期。

突变型IDH1蛋白抑制剂已被证明对IDH突变型白血病和胆管癌有效。现在也报道了对非造影剂增强的IDH突变胶质瘤的疗效。IDH突变蛋白抑制剂vorasidenib用于IDH突变2级胶质瘤患者的安慰剂对照试验延长了无进展生存期(本研究的主要终点)。这项研究将完全改变这些肿瘤患者的术后治疗方法。随着这项试验数据的成熟,对于这些肿瘤患者来说,一个令人兴奋的变化似乎即将到来。

局限性星形细胞胶质瘤和胶质神经元肿瘤

与弥漫性胶质瘤相比,许多此类肿瘤更局限,自然史更缓慢。这些肿瘤患者常出现药物难治性癫痫发作(称为长期癫痫相关肿瘤),手术是治疗的基石,对1级肿瘤可能是治愈的,并可能导致良好的癫痫控制。鉴于这些肿瘤罕见,并且临床数据仅限于小型异质性回顾性系列,因此很难就放疗和全身性治疗做出合理和知情的治疗决策。在许多此类肿瘤中可发现具有潜在治疗靶点的分子改变,这可能为一些患者提供更合理的治疗方案,应在标准治疗后发生进展时评估这一方案。司美替尼靶向MEK抑制可能对KIAA1549::BRAF融合的毛细胞星形细胞瘤有效,18例患者中有7例缓解。

室管膜瘤

室管膜瘤根据解剖部位(幕上、幕下或脊髓)、组织病理学特征和分子特征进行分类。分子特征可以通过基于DNA甲基化的分类和融合基因分析来评估。对于所有的室管膜瘤亚型,全切除是主要的治疗方法,应在可能的情况下进行,建议对所有3级肿瘤和未完全切除的2级肿瘤进行术后局部放疗,但对部分后颅窝B组肿瘤可能没有必要,应进一步研究。化疗在成人室管膜瘤的初始治疗中不起作用,只有在无局部治疗(如手术、放疗或放射外科)可选方案的复发时才应考虑化疗,由于软脑膜播散的倾向,建议在诊断时进行全脑脊髓成像和脑脊液(CSF)分析。

成人成神经管细胞瘤

成髓细胞瘤是世界卫生组织(WHO) 4级胚胎性肿瘤,其中大多数发生于儿童和青少年。髓母细胞瘤有可能治愈,在切除后接受放化疗的患者中,高达70%的患者可存活5年。虽然缺乏成人的随机研究,但国际上的共识是标准治疗包括(最好是质子)全脑脊髓照射和化疗。质子治疗的物理特性使心脏和肺等危及器官的剂量降至最低。在儿童中,WNT髓母细胞瘤预后良好,但在成人中,预后尚未得到证实,其他预后因素似乎也适用。靶向治疗可能是shh激活的髓母细胞瘤患者的一种选择,因为已在复发性髓母细胞瘤中观察到缓解,并且前瞻性研究正在进行中。

未来的发展方向

胶质母细胞瘤免疫治疗试验令人失望的结果反映了当前免疫治疗策略的缺陷。胶质母细胞瘤是一种免疫原性非常低的肿瘤,位于t细胞较少的中枢神经系统腔室,并且嵌入在特别免疫抑制的微环境中。目前的研究正致力于更好地了解肿瘤微环境,这可能为有效的免疫治疗铺平道路。考虑到这种方法对其他肿瘤的疗效,改进的adc和提高脑穿透的技术至少在理论上仍然是一个有吸引力的研究途径。许多临床试验正在进行中。vorasidenib试验在2级idh突变胶质瘤(病变可测量且既往未接受过放疗或化疗)中获得了引人关注的结果,这将改变这些肿瘤的治疗模式。最有可能的是,接下来的研究将解决以下新出现的问题:如何最好地使用这类药物,如何治疗完全切除的肿瘤和3级肿瘤,治疗持续时间,IDH抑制剂治疗后的复发,与缓解和复发相关的分子因子,以及如何在放疗或化疗或两者兼有后治疗IDH突变型肿瘤。这有望成为一个令人兴奋的研究方向。

参考文献:

1.M Hauptmann et al.Brain cancer after radiation exposure from CT examinations of children and young adults: results from the EPI-CT cohort study.Lancet Oncol(2023)

2.A Ganapathy et al.Tumor syndromes: neurosurgical evaluation and management.Neurosurg Clin N Am(2022)



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