近日，科州制药申报的 1 类创新药妥拉美替尼胶囊获批上市，用于含抗 PD-1/PD-L1 治疗失败的 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者。妥拉美替尼（Tunlametinib）是一种新的针对 NRAS 突变的 ATP 非竞争性 MEK 抑制剂。这是国产首款 MEK 抑制剂，也是全球首个获批针对 NRAS 突变晚期黑色素瘤适应症的靶向药物。
在2023 ASCO 年会上公布的妥拉美替尼针对晚期 NRAS 突变黑色素瘤患者的 Ⅱ 期关键注册临床研究共纳入 100 例晚期 NRAS 突变黑色素瘤患者，采用妥拉美替尼 12 mg 每日两次连续给药口服治疗。95 例受试者纳入有效性分析，主要研究终点——经独立影像评估委员会确认的 ORR 为 34.7%，中位 PFS 为 4.2 个月，DCR 为 72.6%，其中既往接受过免疫治疗患者 ORR 高达 39.1%。安全性数据显示，妥拉美替尼安全耐受性性良好，未发现非预期不良事件。
MEK抑制剂为何会对NRAS 突变的患者有效，这就不得不提一下RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路。
RAS是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的关键的上游分子，有4种异构体，分别是HRAS、KRAS4A、KRAS4B和NRAS。RAS的下游激酶RAF存在三种不同的异构体：ARAF、BRAF和CRAF。其中，BRAF有最高的激酶活性，在信号通路中起到关键作用。MEK激酶位于RAF下游，MEK受到RAF激活后，可激活其下游的ERK激酶。ERK激酶有包括转录因子和蛋白激酶在内的一系列广泛的底物，因此它在细胞质和细胞核中都发挥着重要作用，影响各种细胞过程。
目前在市面上已经上市的MEK靶点药物主要包括Trametinib、Binimetinib、Cobimetinib、Selumetinib等。
曲美替尼（Trametinib）
曲美替尼（Trametinib）是第一个获得FDA批准用于治疗BRAF突变的晚期黑色素瘤的MEK抑制剂。曲美替尼是一种具有抗癌活性的MEK抑制剂药物，抑制MEK1和MEK2。2013年5月，美国FDA批准曲美替尼作为单药治疗V600E突变转移性黑色素瘤患者。临床试验数据表明，对单一药物曲美替尼的耐药性通常发生在6到7个月内。为了克服这一点，曲美替尼需与Braf抑制剂达拉非尼联合使用。2014年1月8日，美国FDA批准达拉非尼与曲美替尼联合治疗BRaf V600E/K突变转移性黑色素瘤患者。
比美替尼（Binimetinib）
比美替尼（Binimetinib）是基于MEK通路研发的靶向药物，比美替尼于2018年6月27日在美国首次获批上市，用于无法切除或具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。2023年，FDA批准encorafenib（口服小分子BRAF激酶抑制剂）与binimetinib组合疗法的补充新药申请（sNDA），用以治疗经FDA核准测试带有BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这次sNDA的获批主要基于PHAROS试验的积极结果，该试验是一项开放标签、多中心的2期研究，达到由独立审评委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）和两个治疗组的缓解持续时间（DOR）的主要疗效结果指标。初治患者（n=59）的ORR为75%（95% CI：62，85），59%的患者至少12个月有缓解。在数据截止时，该组的中位DOR仍不可估计（NE）。既往接受过治疗患者（n=39）的ORR为46%（95% CI：30，63），33%的患者至少达成12个月有缓解。中位DOR为16.7个月（95% CI：7.4，NE）。
考比替尼（Cobimetinib）
考比替尼是由罗氏公司研发的一款口服靶向药，是一种MAPK细胞外信号调节激酶（MEK）的可逆抑制剂。2015年8月27日，考比替尼（Cobimetinib）作为小分子MEK抑制剂被瑞士药管局（Swissmedic）批准。同年11月10日FDA批准Cobimetinib联合维莫非尼（Vemurafenib）用于治疗BRAF V600E或者V600K的不能手术切除或转移的晚期黑色素瘤患者。
与维莫非尼+安慰剂治疗组相比，维莫非尼+考比替尼联合治疗组疾病恶化或死亡风险显著降低，无进展生存期（中位PFS：12.3个月vs 7.2 个月，p＜0.001）显著延长，客观缓解率（ORR：70% vs 50%，p＜0.001）、完全缓解率（16% vs 11%）更高。2020年，FDA批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）联合靶向药物考比替尼（cobimetinib）和维莫非尼（vemurafenib）用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者。相关研究表明，当BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤患者接受免疫与靶向疗法联合治疗时，能够存活15个月以上而不会使疾病恶化。FDA对这种免疫+靶向联合用药的批准，对许多晚期黑色素瘤患者来说是一个重大进步，为靶向治疗与免疫治疗的治疗策略优化提供了新的证据。
司美替尼（Selumetinib）
2020年4月10日，美国FDA批准了英国阿斯利康公司开发的MEK1/2抑制剂司美替尼（Selumetinib）上市，适应症为3岁及以上儿童的1型神经纤维瘤病（NF1）且有症状的、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）患者。司美替尼是首个获得FDA批准治疗1型神经纤维瘤的靶向药物！
司美替尼的获批是基于基于开放标签、多中心的单臂研究SPRINT试验（NCT01362803），参与该试验的NF1儿童患者携带无法通过手术治疗的丛状神经纤维瘤（PN）。试验结果显示，Selumetinib的治疗使患者的总缓解率（ORR）达到 66%，所有患者均达到部分缓解，且有 82％ 的患者持续缓解至少12个月。
该研究最新结果于2020年4月9日发表在《N Engl J Med》上。
该试验共纳入50例临床诊断为1型神经纤维瘤（NF1），存在不能手术的丛状神经纤维瘤（PN）且可吞咽完整胶囊的2-18岁儿童患者。接受推荐剂量（每天两次口服selumetinib 25 mg/m2，直到疾病进展或出现不可接受的不良反应），主要研究终点NCI评估的总体缓解率（ORR），定义为在3~6个月的后续MRI检查中经MRI确认肿瘤体积缩小≥20％的患者所占的百分比。
研究结果显示，在50名患儿中，共计37名（74%；95% CI，60～85）达到了部分缓解，35名（70%）达到了经证实的部分缓解，28名（56%）达到了持久缓解。本研究未到达中位持续缓解时间和中位无进展生存期。截至治疗开始3年后，无进展生存（PFS）率为 84%。
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