近期，LYT-200已被FDA授予孤儿药称号，用于治疗急性髓性白血病(A ML)患者。此前，FDA于2021年11月授予LYT-200孤儿药资格，用于治疗胰腺癌患者。LYT-200是一种全人源IgG4单克隆抗体，目前正在研究用于局部晚期/难治性实体瘤、AML和MDS患者的治疗。这种药物的作用是靶向半乳糖凝集素-9，半乳糖凝集素是白血病细胞中一种强有力的致癌驱动因子，也是一种免疫抑制蛋白。FDA的孤儿药认定证实了研究者们的信念，即LYT-200靶向半凝集素-9是一种新颖，有希望的方法，可能为患者提供更好的耐受性，更有效的治疗。
神奇的人类凝集素
在人类中，总共发现了12种凝集素。这些凝集素在控制肿瘤微环境(TME)内的免疫反应和免疫细胞(包括不同亚群的T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)的浸润以对抗癌细胞方面发挥重要作用。然而，这些浸润细胞也具有修复作用，并被癌细胞劫持进行促肿瘤活性。在更好地了解半乳糖凝集素-3和-9的免疫调节功能后，它们的抑制剂GB1211和LYT-200被选为临床试验的候选药物。将这些凝集素抑制剂与当前的免疫检查点抑制剂(ICIs)联合使用也正在进行临床试验研究。通过它们的结合伙伴网络，抑制凝集素具有广泛的下游作用，作用于CD8+细胞毒性T细胞、调节性T细胞(Tregs)、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞，并发挥促炎作用，抑制T细胞衰竭以支持对抗癌细胞。
凝集素作为免疫调节剂发挥作用
最近，凝集素已被确定为免疫调节剂，加入TIGIT作为新的潜在免疫治疗靶点。。特别是新开发的试剂，如半乳糖凝集素-3小分子抑制剂GB1211[15]和抗半乳糖凝集素-9人源化抗体LYT-200目前正在试验中。GB1211的安全性也有报道，在健康受试者中有有限的1级和2级不良反应。在目前的试验研究中，这些候选药物的有效性将进一步支持将凝集素与PD-1/PD-L1和TIGIT联合用于癌症治疗。
抑制半乳糖凝集素-9
最近的研究表明，PD-1和半乳糖凝集素-9通过相互作用来保护癌症免受免疫系统的影响，强调半乳糖凝集素-9是PD-1的配体，这使其成为免疫治疗的一个令人鼓舞的靶点PD-1与半乳糖凝集素-9和TIM-3相互作用，减弱这些标志物诱导的T细胞凋亡，使肿瘤微环境中的效应T细胞处于衰竭的功能状态。此外，干扰素在免疫细胞和癌细胞中显著上调半乳糖凝集素-9的表达和分泌。这一信息表明半乳糖凝集素-9是癌症免疫反应的关键调节因子。
LYT-200
LYT-200全人源IgG4单克隆抗体，靶向半乳糖凝集素-9蛋白治疗实体肿瘤如胰腺癌、结直肠癌和胆管癌。根据LYT-200的临床前研究，该药物在乳腺癌、胰腺癌和胆管癌中具有高表达的半凝集素-9。该药物与疾病复发时间缩短和生存期差相关，表明半乳糖凝集素-9可能是一个重要的治疗靶点和癌症生物标志物。
该药物目前正在研究用于复发/难治性、局部晚期或转移性实体瘤患者的i期试验(NCT04666688)，以及用于复发/难治性AML或高风险骨髓增生异常综合征(MDS)患者的i期试验(NCT05829226)。
LYT-200被授予胰腺癌孤儿药地位
这项开放标签、多中心的研究正在评估LYT-200.3的安全性、药代动力学(PK)和抗肿瘤活性。研究人员正在评估治疗中出现的不良事件、剂量限制性毒性的发生率、无进展生存期和总缓解率的主要终点。次要终点包括PK和药效学。该研究预计完成日期为2024年9月。在2023年ESMO免疫肿瘤学大会上，研究该药物单独和联合tislelizumab (BGB-A317)治疗实体瘤患者的i期研究的初步数据显示，LYT-200无论是单独治疗还是与抗pd -1抗体联合使用，都具有可接受的安全性/耐受性。在复发/难治性头颈癌患者中也观察到初步的抗肿瘤活性。正因如此，FDA已授予LYT-200孤儿药资格，用于治疗胰腺癌患者。
LYT-200被授予AML孤儿药地位
目前复发/难治性AML患者的长期生存率非常低，对更有效治疗的需求仍未得到满足。LYT-200的第二项研究正在评估该药物在复发/难治性AML或高风险mds患者中的应用。如果患者年龄在18岁或以上，ECOG表现状态为2或以下，则有资格参加该研究。AML患者必须有复发的原发或继发疾病，或对至少一条既往治疗线有难治性。。该研究采用剂量递增设计，患者单独使用LYT-200或与venetoclax (Venclexta)和/或阿扎胞苷或地西他滨联合治疗。研究的两组患者每周接受一次LYT-200静脉注射，每次60分钟以上。在联合组中，患者将在每个周期的第1天给予venetoclax 100mg剂量，第2天给予200mg剂量，第3天至第28天给予400mg剂量，和/或皮下阿扎胞苷75mg /m2，每周期7天或地西他滨20mg /m2，每周期5天。
总结与前景展望
临床前数据显示，半乳糖凝集素-9在乳腺癌和胰腺癌以及胆管癌中高度表达。该生物标志物的最高水平与较短的疾病复发时间和较差的生存率有关。LYT-200的疗效已在临床前和患者来源的类器官肿瘤模型中得到证实。FDA授予LYT-200孤儿药资格的决定反映了其作为一种新型抗癌疗法的潜力，该疗法旨在阻断肿瘤微环境中的多种免疫抑制途径。太多的胰腺癌和血液系统肿瘤患者对现有的免疫治疗药物和其他标准护理方案没有反应。我们期待通过临床推进LYT-200，希望能满足这一巨大需求。
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