晚期肝细胞癌一线治疗组合“O+Y”达到主要OS终点

百时美施贵宝于3月20日宣布，3期CheckMate -9DW试验达到主要终点，该研究评估伊匹木单抗（Yervoy）联合应用纳武利尤单抗（Opdivo）作为既往未接受过全身治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗药物。

CheckMate-9DW

方法

该随机、多中心、开放标签研究招募了至少18岁、经组织学证实的晚期HCC诊断且未接受过系统治疗的患者。患者需要至少有1个可测量且之前未经治疗的病变，按RECIST v1.1标准；Child-Pugh评分为5或6；以及ECOG表现状态为0或1。主要排除标准包括已知的纤维腺瘤样HCC、肉瘤样HCC或混合型胆管癌和HCC；之前进行过肝脏移植；在随机分配前12个月内有过肝性脑病的发作；以及存在活跃的脑转移或脑膜转移。患者被随机分配接受每3周一次、每次1 mg/kg的静脉注射（IV）纳武利尤单抗和3 mg/kg的IV伊匹木单抗，最多4次，随后每4周一次480 mg的单药纳武利尤单抗；或单药索拉非尼或雷莫芦单抗。

该研究的关键主要终点是4年整体生存（OS）；次要终点包括客观响应率、响应持续时间和症状恶化时间。

结果

预设的中期分析结果证实，纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合治疗在统计学上显著并在临床上有意义地改善了OS，相比于索拉非尼或雷莫芦单抗。此外，联合治疗的安全性可管理，并与以前报告的数据一致，未观察到新的安全信号。

百时美施贵宝表示，计划完成数据的全面评估，并有望在未来的医学会议上展示结果。此外，研究结果也将提交给全球监管机构。此次研究的成果，特别是在改善晚期肝癌患者生存方面的潜力，突显了纳武利尤单抗加伊匹木单抗组合相比于已建立的TKI治疗选择的优势。

CheckMate-040

在2020年3月，基于第I/II期CheckMate-040试验（NCT01658878）的数据，FDA已授予纳武利尤单抗和伊匹木单抗组合用于治疗之前接受过索拉非尼治疗的HCC患者的加速批准。这项决策反映了在中位随访28个月时，该组合诱导了33%的客观响应率，包括8%的完全响应率和24%的部分响应率。

在CheckMate 040研究的44个月长期随访结果中，评估了纳武利尤单抗（NIVO）1 mg/kg 加伊匹木单抗（IPI）3 mg/kg，每3周一次（Q3W），共4剂次，随后为纳武利尤单抗240 mg，每2周一次（Q2W）在美国获批用于治疗曾接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌（aHCC）患者。这基于初步结果，报道了32%的客观反应率（ORR）和22.8个月的中位总生存期（mOS）。

现在，我们呈现ASCO2021上该研究NIVO+IPI队列的44个月长期随访结果。

方法

患者分组：患者被随机分配到三个治疗组：

[A] NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W（4剂次）；

[B] NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg Q3W（4剂次）；

[C] NIVO 3 mg/kg Q2W + IPI 1 mg/kg Q6W。

评估指标：评估安全性和耐受性、ORR（根据RECIST v1.1由盲审独立中心复查）、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。

结果

共148名患者被随机分配，最短随访时间为44个月。

各组的mOS分别为：组A 22.2个月、组B 12.5个月、组C 12.7个月；36个月的OS率分别为42%、26%、30%。

所有治疗组均实现了持久反应，某些情况下DOR接近4年。组A的DCR高于组B和C。

在所有组中，不论基线程序性死亡配体1（PD-L1）表达(< 1% 或 ≥ 1%)或基线α-胎蛋白水平(< 400 µg/L 或 ≥ 400 µg/L)，均观察到反应。

携带乙型或丙型肝炎病毒（HBV 或 HCV）的患者在组B（29% vs 43% vs 9%）和组C（31% vs 42% vs 0%）中的ORR高于未感染患者。组A中ORR与病因无关（HBV, 32%; HCV, 29%; 未感染, 31%）。

安全性

自主要分析以来，没有因治疗相关不良事件或免疫介导的不良事件（IMAEs）新增中断治疗的情况。IMAEs在组A中报告得更频繁，最常见的包括皮疹、肝炎和肾上腺功能不全。大多数IMAEs在使用已建立的算法治疗时是可逆的，且可解决。

随着CheckMate 9DW试验的进行，该研究不仅作为加速批准后的确认性试验，而且其在210个地点进行的研究活动预计将于2026年9月30日完成，进一步验证了纳武利尤单抗和伊匹木单抗组合治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性。这一发现为晚期肝癌患者提供了新的治疗方案，尤其是对于那些寻求改善生存期的患者。

 Dana Walker博士，百时美施贵宝胃肠道和泌尿生殖系统癌症全球项目负责人，强调了对晚期肝癌患者更多治疗选择的需求。Walker博士指出：“晚期肝癌患者仍然需要可以帮助他们改善生存的额外治疗选择。CheckMate 9DW试验中纳武利尤单抗加伊匹木单抗组合所展示的整体生存期益处，突显了其相比于现有的TKI治疗选择改善患者预后的潜力。”

参考文献

https://news.bms.com/news/corporate-financial/2024/Bristol-Myers-Squibb-Announces-CheckMate--9DW-Trial-Evaluating-Opdivo-nivolumab-Plus-Yervoy-ipilimumab-Meets-Primary-Endpoint-of-Overall-Survival-for-the-First-Line-Treatment-of-Advanced-Hepatocellular-Carcinoma/default.aspx

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