K药联合奥拉帕尼接连碰壁，涉及多项实体瘤，难道免疫联合PARPi要发表告别演说?

默克公司昨天宣布，其抗PD-1疗法K药 (Keytruda) 与维持治疗药物PARP抑制剂奥拉帕利 (Lynparza) 联合的3期KEYLYNK-006试验未达到转移性非鳞状非小细胞肺癌(mNSCLC)一线治疗的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的双重主要终点！

作为肿瘤免疫治疗的当红明星，“药王”K药早已化身“海王”，与多种治疗手段联合突围肿瘤治疗困境。奥拉帕利(Lynparza)则作为首款上市的口服PARP抑制剂,在合成致死领域有着举足轻重的地位,也是阿斯利康的王牌组合之一。研究发现,PARP抑制剂能够增加肿瘤突变负荷、提高PD-L1表达,从而增强免疫检查点抑制剂的疗效,因此与抗PD-1/PD-L1单抗存在协同潜力。

基于此,Lynparza与Keytruda在多个适应症领域开展了广泛的联合探索,寄望两大王牌药物强强联手可发挥1+1>2的协同增效。

然而,这一被寄予厚望的"王者联盟"在非小细胞肺癌等关键领域的临床试验中接连失利,未能取得突破性疗效,令人扼腕。再来回顾下这些沉重的时刻。

01

鳞状非小细胞肺癌

去年12月7日，默沙东宣布将终止III期KEYLYNK-008试验，该试验评估了K药与维持治疗药物奥拉帕利联合治疗转移性鳞状非小细胞肺癌患者的疗效。此项研究终止决定主要是基于独立数据监测委员会（DMC）的建议，该委员会审查了计划中的中期分析（IA3）数据。

在中期分析中，相较于K药联合化疗后进行K药加安慰剂治疗，接受K药联合化疗后进行K药联合奥拉帕利的患者并没有显示出OS的改善，OS作为该研究的双重主要终点之一。

该研究的另一个主要终点PFS，在第二次中期分析中没有统计学意义，但与对照组相比有数值上的改善。

该试验的安全性与先前报道的个体化治疗的研究结果一致，没有发现新的安全性信号

02

前列腺癌

另一项针对转移性前列腺癌(mCRPC)的KEYLYNK-010研究也于2022年3月停止，在本次中期分析中，数据结果表明与醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺对照组相比，K药联合奥拉帕尼在OS（研究的双重主要终点之一）方面未表现出获益。而在早期中期分析时已评估该试验的另一个双重主要终点rPFS也未显示改善。更糟糕的是，Keytruda-Lynparza组合还显示出更高的3至5级药物相关严重副作用发生率。

03

子宫内膜癌

一系列K药＋奥拉帕利组合临床试验的失败说明啥?难道免疫联合PARP抑制剂被下了诅咒?还没开始就要发表告别演说了?

不然不然，I药老大哥有话要说！

请看重磅消息！全球首个“免疫检查点抑制剂+PARP抑制剂”一线治疗晚期子宫内膜癌III期试验DUO-E试验再报捷讯！肿瘤缓解持续时间翻倍！

3月18日，阿斯利康宣布III期DUO-E试验的最新分析结果显示，与单独化疗相比，接受I药 (度伐利尤单抗) 联合含铂化疗，随后再使用I药联合奥拉帕利可使患者的多个关键次要疗效终点改善，特别是在错配修复功能正常（pMMR）的晚期或复发子宫内膜癌患者中。

一项事后探索性亚组分析通过错配修复（MMR）状态评估患者，在pMMR患者中，I药联合奥拉帕利组的中位缓解持续时间（DoR）是对照组的两倍多(18.7个月 vs 7.6个月)。与对照组相比，联合治疗组疾病第二次进展或死亡风险（PFS2）降低了32%（未达到 vs 19.5个月，HR 0.68；95%CI 0.48-0.95)。

先别鼓掌，卵巢癌前景也不错，ORR达92.2%！

发表在Clinical Cancer Research杂志上的一项研究探究了奥拉帕利+度伐利尤单抗在铂敏感复发性卵巢癌（PSROC）的疗效和安全性（包括gBRCAm患者和非gBRCAm患者）。在这项开放性、多中心研究中，PARP抑制剂初治患者被分为三组分别接受治疗。主要终点为客观缓解率（ORR；gBRCAm扩展双联药物治疗组）、第24周疾病控制率（DCR；非gBRCAm药物治疗组）和安全性（全部人群）。

研究结果显示，gBRCAm扩展双联药物治疗组的ORR为92.2% （95%CI，81.1%–97.8%）；非gBRCAm双联药物治疗组和非gBRCAm三联药物治疗组的第24周DCR分别为28.1%（90%CI，15.5%–43.9%）和74.2%（90%CI，58.2%–86.5%）。

在安全性方面，gBRCAm扩展双联药物治疗组、非gBRCAm双联药物治疗组和非gBRCAm三联药物治疗组的≥3级不良事件发生率分别为47.1%、65.6%和61.3%，其中最常见的是贫血。

04

小细胞肺癌

不止这些，小细胞肺癌也有消息~

2023年ASCO大会上，壁报讨论环节（Poster Discussion Session）报告了小细胞肺癌领域的研究数据。

TRIDENT研究是一项单臂、多中心、Ⅱ期临床研究，也是首个采用度伐利尤单抗联合奥拉帕利作为维持治疗一线用于中国广泛期小细胞肺癌患者中评价疗效及安全性的相关研究。

度伐利尤单抗中位周期数为7（范围1-17），度伐利尤单抗+奥拉帕利作为维持治疗的中位周期数为3.5（范围1-13）。6、9、12个月PFS率分别为49.7%、26.3%和18%。ORR为75%（45/60），中位DOR为5.0个月。

中位随访10.5个月时，中位PFS为5.8个月，中位OS未达到。93.3%（56/60）患者发生治疗紧急不良事件（AE），36.7%（22/60）患者发生≥3级AE。本研究未发现预期之外的不良事件。5例（8.3%）患者停止治疗，1例（1.6%）患者因AE死亡。

总的来说，度伐利尤单抗联合奥拉帕尼用于广泛期小细胞肺癌维持治疗的研究结果显示其疗效有所提升且毒性可控，安全性良好。作为一项重要的临床试验，TRIDENT研究有望在后续的探索中进一步提高疗效，扩大适用患病人群，为治疗ES-SCLC提供新的希望。

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