在对抗由乙肝引发的肝细胞癌的过程中，一个偶然的治疗希望浮现出水面。面对晚期肝细胞癌患者时，常规治疗方法往往显得力不从心，迫使医生寻求更有效的方案。最近的一项研究揭示了这样一种新途径，专注于一位无法承受标准治疗的患者。通过对患者肿瘤的遗传特征进行深入分析，研究人员发现了潜在的新治疗策略。
研究的关键发现在于Wnt信号通路中的APC基因内的畸变。在正常情况下，这个基因帮助通过控制关键的细胞通路来预防癌症的发生。但当这个基因变异时，该通路失去控制，有可能导致癌症的形成。在这个晚期肝细胞癌的案例研究中，阿司匹林被选定作为针对APC基因突变患者的靶向药物，该治疗策略成功地实现了至少四年的疾病控制。
案例报道
本案例报告了一位患有慢性乙型肝炎的男性患者：在2012年6月因肝脏S6段肝细胞癌接受了肿瘤根治性切除手术。然而，肿瘤于2014年3月复发，随后通过经导管动脉化疗栓塞（TACE）和射频消融术进行了治疗。但肿瘤在2014年9月于S2和S3段交界处再次复发，并进行了切除。肿瘤在2015年2月再次复发，从2015年2月至2016年10月在中山大学附属第三医院进行了一系列作为姑息性局部区域治疗的TACE程序。在进行第一次姑息性TACE后，患者开始服用索拉非尼，但由于出现三级腹泻，治疗在一个月后中断。在此期间，肿瘤三次进展，表明局部区域治疗不再是控制疾病的合适选择。
该患者的过去病史包括未治疗的慢性乙型肝炎，个人和家族病史均无特别记录。体检结果正常。实验室检查中，通过RNA序列分析在2016年4月进行的肿瘤组织针吸活检发现APC基因突变是主要的驱动突变。APC基因的c.3676A>T和c.4402A>T位点的突变最为常见，分别占42.2%和35.1%。ABL1错义突变、TP53终止获得以及TNFAIP3错义突变较少见。
通过基因突变筛查，发现APC基因是唯一在Wnt途径中发生突变的基因，被推测为Wnt途径过度激活的唯一原因。由于Wnt途径的其他成分功能可能正常，减少的β-连环蛋白磷酸化是激活这一途径的唯一触发因素。因此，加速β-连环蛋白的磷酸化可能会抑制Wnt途径，指示GSK3β可能是一个潜在的靶点。
最终诊断为带有APC终止获得突变的复发性HCC。阿司匹林被报道能够通过激活GSK3β，由于抑制环氧化酶2（COX2）途径，诱导β-连环蛋白磷酸化。因此，自2016年4月起选择了高剂量阿司匹林（0.3克/天）作为治疗方法。
患者治疗期间AFP变化
这一治疗策略直到2021年2月几乎实现了5年的疾病控制，通过磁共振成像和甲胎蛋白监测得到确认。治疗得到了良好的耐受性。
研究作者指出：中国患者主要是由乙肝病毒引起，而肝细胞癌APC基因突变在中国患者中较为常见，而在全球数据中这种突变较为罕见。这个案例中，APC基因的特定突变被发现能够触发肝细胞癌，并且可以被阿司匹林有效抑制，提示APC突变可能是乙肝病毒相关肝细胞癌的一个新亚型，且Wnt途径的抑制被证明对这类患者有效。
Wnt途径在许多恶性肿瘤中都扮演重要角色，约20%的肝细胞癌患者表现出Wnt途径的激活。但由于激活原因复杂，治疗效果在大规模研究中不明显。本案例中，由于APC基因的突变，Wnt途径被激活，而通过使用阿司匹林这种COX2途径的抑制剂，成功实现了长期疾病控制。
由于肝细胞癌诊断通常不依赖病理测试，这限制了基于肿瘤组织基因突变信息进行精准治疗的可能性。因此，对于晚期和复发性肝细胞癌，活检和RNA测序可能特别有价值，有助于实现更精准的治疗。
参考文献
Lin Q, Bai MJ, Wang HF, Wu XY, Huang MS, Li X. Aspirin-induced long-term tumor remission in hepatocellular carcinoma with adenomatous polyposis coli stop-gain mutation: A case report. World J Clin Cases. 2021 Aug 26;9(24):7189-7195. doi: 10.12998/wjcc.v9.i24.7189.
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