谈及免疫治疗，只知道PD-1单抗？谈及联合治疗,只知道靶免联合？说明是中了PD-1的毒太深，必须看此文解毒！由于HCC肿瘤微环境具有潜在的免疫源性和典型的炎症特征，晚期肝细胞癌的免疫治疗已然成为晚期肝癌患者必不可少的治疗策略。目前在肝癌免疫领域取得成功较多的集中在免疫检查点抑制剂，比如PD-1/PD-L1单抗等，但肿瘤的免疫治疗不止于此，肿瘤疫苗（GPC-3疫苗，AFP疫苗等），细胞免疫治疗(TIL、CAR-T)以及非特异性免疫调节剂在肝癌治疗中也开展了I / II期研究，也取得不错的进展。肝癌的免疫治疗的趋势不是仅局限于靶向药物和免疫药物的联合，此外不同的免疫治疗方式之间的联合，也是未来肝癌免疫治疗发展的一大趋势，下面我们为大家系统性的盘点。基于I/II期checkmate-040研究结果，纳武利尤单抗治疗索拉非尼经治的晚期肝癌患者，主要研究终点ORR为：剂量递增组为15%，队列扩展组为20%。而且高级别的不良反应事件发生率仅为20%。所以FDA批准纳武利尤单抗二线治疗晚期HCC患者。
基于III期的Checkmate-459试验，该研究为纳武利尤单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期HCC患者的疗效。虽然主要研究终点OS未达到显著的统计学差异（16.4m vs 14.7m HR，0.85、95％CI，0.72-1.02），但是纳武利尤单抗组患者的生存质量更好，所以NCCN指南将纳武利尤单抗推到一线治疗的地位，虽然指出只有不适合使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或其他抗血管生成药物的患者，但也是首个肝癌一线治疗的免疫单药。FDA加速批准帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌的适应症是基于Phase II期Keynote-224试验结果，Ketruda治疗之前接受过索拉非尼的肝癌患者，中位无进展生存期PFS为4.9个月，OS为12.9个月，12个月生存率为54%。KEYNOTE-240是KEYNOTE-224的III期验证性试验，发现帕博利珠单抗在二线治疗HCC患者的III期临床KEYNOTE-240研究中，没有达到OS和PFS的主要终点。与对照组相比，K药组的PFS和OS都有一定程度地改善。死亡风险降低了22%，OS为13.9 vs. 10.6个月（HR=0.781，P=0.0238）；PFS为3.0 vs. 2.8个月（HR=0.718，P=0.0022）。但PFS的HR预设是0.60，α值为0.2%；OS是0.65，α值为2.3%，所以ESMO指南将K药从肝癌二线治疗的神坛下拉下。CTLA-4单抗:tremelizumab一枝独秀!
CTLA-4是共刺激分子B7-1和B7-2的竞争性抑制剂，对CD28具有很高的活性。通过阻止B7和CD28的连接，CTLA-4抑制抗原呈递细胞与T细胞相互作用中的信号，从而导致T细胞抑制。在这种情况下，抗CTLA-4会释放该检查点，从而增强抗肿瘤免疫力。迄今为止，ipilimumab和tremelimumabare已获批准用于晚期癌症的两种抗CTLA-4药物，其中tremelimumab是首个在HCC中测试的免疫检查点抑制剂。另一项针对19位患者的开放标签研究显示了相似的结果（ORR为26％，中位反应时间（mTTP）为7.4 mo，mOS12.3 mo）。最近， 2020 ASCO虚拟会议上介绍了study 22（NCT02519348）的结果，该结果评估了Durvalumab联合tremelimumab及其两者的结合。study 22是一项多臂、二期研究，探索T、D、T75+D、T300+D四种方案二线治疗晚期肝癌的安全性和有效性。最终69例患者被随机分配至tremelimumab单臂中。结果显示tremelimumab组具有良好的疗效（mOS，15.1 m，95％CI，10.9-NR；ORR，7.2％，95％CI，2.4-16.1；中位反应时间（mDOR）24.0 m）。其中3-4级不良事件的发生率为42.0％。尽管ipilimumab尚未在HCC中作为单一药物进行评估，但最近被批准与nivolumab联用。迄今为止，尚无关于将抗PD-L1药物单药治疗晚期肝癌的临床试验，但这些药物在联合疗法试验中取得了积极的成果。
近期，临床III期试验IMbrave150相关研究数据表明atezolizumab联合抗血管生成药贝伐珠单抗（bevacizumab）显著降低晚期不可手术切除的肝癌患者的死亡风险，且明显改善患者生存质量，成为首个不可切除的晚期肝癌的一线联合治疗方案[122]。该“T+A”免疫联合疗法是目前全球公认的一线治疗方案，也是CSCO指南推荐的唯一一个一线首选（Ⅰ级专家推荐）免疫治疗方案。2. PD-1单抗携手CYLA-4抑制剂，闯进FDA
3月11日，百时美施贵宝（BMS）宣布，美国FDA已批准PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）联合CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab）治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。Opdivo+Yervoy是FDA批准的首个也是唯一一个针对肝癌患者的双免疫疗法，该批准是基于CheckMate-040的临床1/2期研究结果。整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。
KEYNOTE-524旨在评价肝癌靶向治疗一线药物仑伐替尼（lenvatinib）联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗不可切除的肝癌，今年ASCO最新数据显示，该联合方案对肝癌的客观缓解率ORR高达46%，但其临床应用还有待于III期临床实验数据的进一步证实。4.双免D+T，一线OS长达18.7m！期待喜马拉雅之巅！
PD-L1单抗Durvalumab（德瓦鲁单抗,I药）联合CTLA-4单抗tremelimumab（T药）治疗晚期肝细胞癌患者，结果发现T300+D组 （n=65）：患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W]，患者的中位OS高达18.7m，ORR为22.7%。除此之外，下表给出更多靶免联合方案，其中包括很多国产PD-1单抗的异军突起之势。此外还有国产的PD-1单抗比如卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已经被CSCO指南收录一线和二线治疗，信迪利单抗联合IBI305，ORR最高达33.3%和Penpulimab（PD-1单抗）联合安罗替尼ORR达24%，特瑞普利单抗和替雷利珠单抗在晚期肝癌也开展多项免疫联合靶向的临床试验。2020年5月5日，由翟博教授团队（上海交通大学医学院附属仁济医院）与李宗海教授共同合作完成的靶向GPC3 的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的I期临床研究结果于Clinical Cancer Research（CCR）在线发表。这是靶向GPC3 CAR T细胞治疗肝细胞癌的全球首个临床试验。
该研究纳入了13例GPC3表达阳性的晚期HCC患者，采用Y035 CAR-GPC3 T细胞治疗。13例受试者中2例获得部分缓解（PR），3年、1年、6个月生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%，中位生存时间（OS）为278天（95%CI：48，615天）。幸运的是，我们平台也有幸对接到这个CAR-T的临床试验，初治的以及标准治疗失败的肝细胞癌患者都可以填表报名尝试入组这个临床试验。感兴趣的话，点击文末的阅读原文报名。TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤肿瘤的方法。TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液，这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为44%，LN-144是由Iovance公司近期研发的基于自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的另一种专门针对黑色素瘤的免疫疗法，疾病控制率达80%，是晚期黑色素瘤患者的希望。我们平台也有幸对接到TIL的临床试验，标准治疗失败的肝细胞癌患者都可以填表报名尝试入组这个临床试验。感兴趣的话，点击文末的阅读原文报名。CIK细胞作为一种NK细胞样T淋巴细胞的异质性细胞群，兼具NK细胞和T淋巴细胞的优点，可以在没有信使的作用下识别癌细胞，如同 “ 细胞导弹 ” ，能精确 “ 点射 ” 肿瘤细胞，且不会伤及 “ 无辜 ” 的正常细胞。在国外的一项关于CIK细胞的大型综述中同样也表明，在384例肝细胞癌患者接受CIK细胞治疗以后，65.6%的患者病情得到缓解或稳定，副作用轻微，无进展生存率较对照组明显提高。此外，多项临床试验均证明，CIK细胞不仅能提高患者化疗的效果，还能减轻肝癌术后的复发和转移。一项包含8项随机对照研究的Meta分析显示：CIK细胞可降低肝癌患者1年和3年的术后复发率，提高1-5年总的生存率。NK细胞作为免疫系统的重要组成部分，与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞。 这是一种新型的疗法，首先需要从脐带血库中存储的脐带血中分离出NK细胞，并对它们进行基因工程改造，引入可识别癌细胞表面靶标的CAR。这些CAR NK细胞回输给患者。 与CAR-T疗法相比，其最大的优势在于不会引起移植物抗宿主病(GVHD)，这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病。由于NK细胞不会引起GVHD，因此可以将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。肿瘤疫苗（tumor vaccine）是近年研究的热点之一。肿瘤疫苗接种的目的是通过激发特异性效应T细胞来诱导和延续肿瘤特异性免疫应答以降低肿瘤负荷和控制肿瘤复发。其中最突出的包括Glypican 3（GPC3），甲胎蛋白（AFP）以及溶瘤病毒疫苗等。
对33例晚期HCC患者进行GPC3肽疫苗的初步I期研究表明，该疫苗耐受性良好，1例患者部分缓解（3％），19例患者在2个月时病情稳定（58％）。90％的患者用特定GPC3疫苗诱导后出现细胞毒性T淋巴细胞应答，与总体存活相关。最近进行的针对GPC3分子的肝细胞癌疫苗的II期研究发现与未接种疫苗的患者相比，在术后12个月接受十剂疫苗接种的患者的HCC复发风险显着降低。接受外科手术联合疫苗治疗的组的1年复发率为24％，而仅接受手术治疗组的1年复发率是前者的两倍为52.4%（p = 0.047），2年时的复发率为61.9％（p = 0.387）。这标志着用于HCC治疗的疫苗免疫疗法取得了重大进步。此外还有树突状细胞（DC）疫苗和溶瘤病毒疫苗（OVs）。
肝癌的治疗近3年发展迅速，目前我们熟知的免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗的免疫治疗很快成为基础，除了作为单一疗法，也可与其他检查点抑制剂和激酶抑制剂联合使用之外，新型免疫疗法研发也给晚期患者带来了更多的希望和治疗选择，所以免疫检查点抑制剂联合细胞免疫治疗或者肿瘤疫苗也是之后肝癌免疫治疗的更大发展空间。目前在研的临床试验在上文中都给大家展现，除了进口PD-1/PD-L1单抗在研之外，国产的PD-1单抗也是奋起直追，相信不需要太久，肝癌的免疫王朝会再次迎来盛世，上面的临床试验偏多，我司平台也对接了很多上述的临床试验，大家可以扫码加微信，了解更多肝癌免疫试验。Immuno-Oncotherapeutic Approaches in Advanced Hepatocellular Carcinoma声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
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