2018年ASCO大会6月1号在芝加哥拉开帷幕，我们最最期待的keynote-042试验结果也在昨天被报道出来，话不多说，让我们赶紧一睹keytruda(pembrolizumab)一线治疗非小细胞肺癌的结果！keytruda组和化疗组相比，主要研究终点OS延长了4或8个月之久。中位持续缓解时间延长了10个月之久，此外和化疗组相比， keytruda组患者的严重不良反应事件较少，17.8％ vs 41％。从这些数据来看，keynote-042试验似乎打破了keytruda自己创造的一线治疗记录（驱动基因阴性且PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者），将一线治疗的人群扩大到70%的晚期NSCLC患者，改变了临床规范，让肺癌的治疗实现了无化疗时代！但是真实数据又是怎样？今天小编给大家解读一二。
keyturda通过keynote-024试验已经确定了其一线治疗NSCLC的重要地位，该试验招募了305例PD-L1≥50%的EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC患者。相对于化疗组，Pembrolizumab较化疗组显著延长了主要观察终点PFS近4个月（10.3 个月vs 6.0个月， [HR] 0.50）；ORR数值上keytruda组也是优于化疗组，44.8% vs 27.8%, OS显著延长了一倍。基于此FDA批准keytruda一线治疗PD-L1≥50%的EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC患者。
但实际临床应用中，这部分患者仅占晚期非小细胞肺癌的27%左右，人数有限，所以默沙东开展了keynote-042的研究，该研究是一项随机、开放标签的III期临床试验，这是一个非常关键的临床研究，其对于keytruda冲击PD-L1阳性（PD-L1 ≥1%）EGFR-／ALK- NSCLC的一线治疗具有重要意义。
该试验比较了KEYTRUDA单药与标准铂类化疗治疗局部晚期或转移性PD-L1阳性（肿瘤比例评分TPS≥1% ）NSCLC患者的疗效。入组了1274例患者，这些患者没有EGFR或ALK肿瘤突变，且没有接受过针对晚期疾病的全身治疗，包括鳞癌以及非鳞癌患者。按1：1的比例随机分为KEYTRUDA（Q3W 200 mg）单药治疗组，或铂类化疗组。其中对鳞状NSCLC患者进行卡铂加紫杉醇治疗，对非鳞癌NSCLC患者进行卡铂加培美曲塞治疗。其中keytruda组治疗周期是35个疗程，而化疗组最多是6个疗程。试验中依据PD-L1表达水平的不同分为PD-L1≥50%，≥20%和≥1%的亚组。经过12.8个月的中位随访，主要终点是依次评估PD-L1≥50%，≥20%和≥1%的OS。次要终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），中位缓解持续时间（DoR）以及不良反应。
首先我们看下该试验中不同PD-L1表达的患者比例分布图，结果发现该试验中，47%的患者为PD-L1≥50%的患者。
主要研究终点OS，作为公认的判断抗癌新药的黄金标准。在PD-L1≧1%，PD-L1≧20%，PD-L1≧5%三组队列中，不论PD-L1表达高低，pembrolizumab组的中位总生存期OS都均于化疗组，延长了4个月或8个月之久，且PD-L1越高表达，差异越明显。对于PD-L1≥1％的患者keytruda组和化疗组相比OS为16.7 vs12.1个月（HR = 0.81; 95％CI，0.71-0.93; P = 0.0018）。PD-L1≥20％的患者，keytruda组和化疗组相比OS为17.7 vs 13.0个月（HR = 0.77; 95％CI，0.64-0.92; P = 0.002），PD-L1≥50％的患者，keytruda组和化疗相比OS为20 vs 12.2个月;（HR = 0.69; 95％CI，0.56-0.85; P = .0003），但是当分析1%≦PD-L1≦49%的人群中，发现keyturda组和化疗组OS生存曲线并没有分的特别开，keytruda组和化疗组相比OS为13.4 vs 12.1个月，患者并未从keytruda中明显获益！
于是我们进一步分析次要研究终点：
客观缓解率ORR，在整体人群中，keytruda组比化疗组稍高一些，对于PD-L1≥50％的患者，这种优势性较明显，keytruda组和化疗组相比ORR为39.5% vs. 32%; 而keynote-024试验中，针对PD-L1≥50％的NSCLC患者的ORR为44.8% vs 27.8%，该试验中对于PD-L1≥20％的患者，keytruda组和化疗组相比ORR为33.4% vs 28.9%， 而PD-L1≥1％的患者keytruda组和化疗组相比ORR为27.3% vs 26.5%，可以看到几乎没有差别。
中位持续时间DoR, 同样，keytruda在三组队列中的反应持续时间都很长，PD-L1≥50％的患者， keytruda组和化疗组相比，20.2比10.8个月，而PD-L1≥20％keytruda组和化疗组相比DoR为20.2比8.3个月，PD-L1≥1％keytruda组和化疗组相比DoR为20.2比8.3个月。
死亡风险
在PD-L1≥1％的患者中，keytruda的死亡风险进一步降低了19%，在高表达PD-L1患者中，Keytruda表现得更好。PD-L1≥20%的患者中，死亡风险被降低了23%，PD-L1≥50%的患者中，死亡风险被降低31%。
不良反应
该研究中keytruda组和化疗组相比，整体安全性和化疗组基本一致，≧3级严重不良反应事件，keytruda组想对于化疗组较少17.8％vs. 41％。但是免疫介导的不良事件irAE略高。
此次ASCO上还提到中位无进展生存期PFS的结果，对于PD-L1 ≧1%的患者，keytruda组并没有显著优于化疗组。
所以回过头来看keynote-042试验，我们欣喜的是整体人群中OS和DoR，keytruda是优于化疗的，但是又有一些问题依旧缠绕心头。
⁉PD-L1≧1%的人群中，OS获益，但HR仅0.81，
⁉对于1%≦PD-L1≦49%的人群中，并未从keytruda中明显获益， keyturda组和化疗组OS生存曲线并没有分的特别开。
⁉次要研究终点PFS和ORR在PD-L1≧1%的人群结果均未发现明显获益。
⁉该研究入组PD-L1≧50%的人群占到了近一半；是不是OS在PD-L1≧1%的人群中的数据主要是因为PD-L1高表达在驱动的！
面对kenote-042的试验结果，默沙东家的keytruda能否被FDA批准扩大一线治疗晚期非小细胞肺癌的适应症，还有待考量。但是我们可以看到是PD-L1高表达或许是不错的Biomarker，但驱动基因阴性且PD-L1<50%的患者，在考虑化疗还是免疫的时候，可以借鉴其他的预测指标如TMB,MSI-H/dMMR等指标一起参考。当然对于PD-L1阴性的患者也不是说一定不能从免疫治疗中获益，毕竟市场上检测PD-L1表达的时候依旧存在很多不一致的问题。
目前上市的5种PD-1/PD-L1抑制剂中，只有keytruda被FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗。但是在国内实际临床应用中，考虑经济因素，keytruda一线治疗的受众还是有限，期待keytruda早日在国内上市，让更多的晚期NSCLC患者可以直接受益于该药物。同样我们也期待keytruda在其他癌种中也能取得更多的可喜的结果，让更多的肿瘤患者惠及于该药物。
目前我司在肺癌领域也开展了很多临床试验招募，主要涉及免疫治疗临床试验以及靶向治疗的临床试验。且临床的药物除了有国外上市但国内还是上市的免疫检查点抑制剂如keyturda,以及AZ的经典组合durvalumab+Tremelimumab之外，也有国产的免疫和靶向药物等，希望有兴趣的患者可以扫码入群，积极参与。
参考来源：
Lopes G, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab (pembro) versus platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥ 1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study. Presented at: 2018 ASCO Annual Meeting; June 1-5; Chicago. Abstract LBA4.
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