美国基因泰克公司（罗氏制药的全资子公司）近期公布了IMpower133 Ⅲ期研究的中期数据分析结果。相比传统标准化疗方案，atezolizumab（Tecentriq，T药）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌可显著改善患者的总生存（OS）和无进展生存（PFS）。该试验数据已于2018年第19届世界肺癌大会（WCLC）上发布，并在《新英格兰医学杂志》上同步发表。
除了T药，就在刚刚结束不久的2018 CSCO大会上，小细胞肺癌领域的大咖程颖教授也针对SCLC的免疫治疗进行了重磅汇总，今天小编就梳理两大肿瘤盛会中关于SCLC的免疫治疗进展研究。
肺癌中大约15%-20%的患者为小细胞肺癌（SCLC），SCLC又分为局限期和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。当SCLC患者首次发现癌症时，约有2/3的SCLC患为广泛期SCLC。广泛期SCLC的标准一线治疗方案是铂类化疗（卡铂或顺铂）联合依托泊苷。尽管反应率为60％至65％，但二十多年来进展有限; 结果仍然很差，中位总生存期OS约为10个月。小细胞肺癌的突变率很高，这表明SCLC可能具有免疫原性并可对免疫检查点抑制剂产生反应。
IMpower133研究
IMpower133研究是一项III期，多中心，双盲，国际性研究，评估atezolizumab联合卡铂和依托泊苷一线治疗ES-SCLC化疗患者的疗效和安全性。该研究纳入403例未经治疗的ES-SCLC患者，包括脑转移以及肝转移的患者。按照1:1随机分配至单纯化疗组（卡铂/依托泊苷），以及atezolizumab+化疗组。患者接受了为期21天4个周期的诱导治疗，随后使用atezolizumab或安慰剂维持治疗，直到症状恶化或疾病进展。
共同主要终点研究者评估在意向治疗（ITT）群体中PFS和OS，次要研究终点为ORR, 中位反应持续时间（DOR）,6个月和1年的PFS以及1年和2年的OS。
主要研究终点OS和PFS：
经过13.9个月的随访，意向治疗患者（ITT）的中位OS为：Tecentriq联合化疗组 vs 单独化疗组12.3m vs 10.3m（P=0.007）
OS的亚组分析显示：
无论患者年龄是小于65岁还是≧65岁，都可以从A药联合化疗组中获益，且≧65岁的EC-SCLC患者更易从联合方案中获益。
肝转移的患者可以从联合治疗中获益，但是脑转移的患者并未从联合治疗中显著获益。
意向治疗患者（ITT）的中位PFS为：Tecentriq联合化疗组 vs 单独化疗组5.2m vs 4.3m（P=0.02）
次要研究终点：
1年的OS%：Tecentriq联合化疗组 vs 单独化疗组为51.7% vs 38.2%
6个月的PFS%：Tecentriq联合化疗组 vs 单独化疗组为30.9% vs 22.4%
12个月的PFS%：Tecentriq联合化疗组 vs 单独化疗组为12.6% vs 5.4%
ORR：两组之间的ORR没有显着差异。Tecentriq联合化疗组 vs 单独化疗组为 60.2％vs 64.4％）或（4.2 vs 3.9个月）。
DOR：两组之间的DOR没有显着差异。Tecentriq联合化疗组 vs 单独化疗组为 4.2 vs 3.9个月。
次要研究终点，不良反应：
atezolizumab和安慰剂组中最常见的1/2级治疗相关AE包括中性粒细胞减少症（分别为13.1％和10.2％），贫血症（24.7％vs 20.9％），中性粒细胞计数减少（3.5％vs 6.1％），血小板减少症 （6.1％vs 7.1％）和白细胞减少症（7.6％vs 5.1％）。与安慰剂相比，atezolizumab的免疫相关不良事件（IRAE）更常见（39.9％vs 24.5％）。 atezolizumab和安慰剂组中最常见的1级或2级IRAE包括皮疹（分别为16.7％和10.2％），肝炎（5.6％对4.6％），输液相关反应（3.5％对4.6％），肺炎（1.5） ％vs 1.5％）和结肠炎（0.5％vs 0％）。
Impower133的试验数据表明，atezolizumab联合卡铂和依托泊苷是广泛期小细胞肺癌一线治疗的新标准。Atezolizumab在小细胞肺癌的研究并不止步于此，在SCLC中也开展了其他研究。
下面就分享一下，在刚刚结束不久的CSCO大会上，小细胞肺癌领域的大咖，来自吉林省肿瘤医院的程颖教授，针对小细胞肺癌的免疫治疗进展进行了总结和概括。
PD-1/PD-L1治疗小细胞肺癌汇总
目前SCLC中已有的PD-1/PD-L1抑制剂结果如下图，四大免疫检查点抑制剂（Nivolumab,Pembrolizumab，Atezolizumab以及Durvalumab）攻占SCLC的二线治疗，除此之外，Atezolizumab还挑战SCLC的一线治疗，K药开展SCLC的维持治疗。在众多研究中，checkmate032和keynote158是样本量最大的两个研究。
O药治疗SCLC研究
基于Checkmate-032试验，2017年NCCN指南推荐O药±Ipilimumab二线治疗复发转移的SCLC患者。今年8月17日FDA批准nivolumab（O药）用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性小细胞肺癌，为近20年来首款获批的SCLC的新疗法，是FDA历史上首次批准的标准SCLC三线治疗方案。
2015年ASCO，首次公布了CheckMate 032研究的初步结果，研究发现无论是nivo单药还是nivo联合ipi是安全有效的；
2015年ESMO，公布无论敏感还是耐药复发SCLC都能从nivo±ipi治疗中获益；
2016年ASCO，报告nivo 1mg/Kg和ipi 3mg/Kg的剂量组合较其他剂量组合在ORR，OS具有优势，将nivo 1mg/Kg+ipi 3mg/Kg作为后续研究中联合治疗的剂量选择。这些结果于2016年6月在Lancet Oncol 在线发表。
2016 年WCLC公布nivo和nivo+ipi 治疗2年是生存率分别为17%和30%。
2017 年ASCO首次报道了随机队列与非随机队列的结果，截止2017年3月研究共纳入意向治疗人群401例（nivo单药：245例，nivo+ipi：156例）。研究发现在未经选择的SCLC中， nivo联合治疗较单药治疗有更高的缓解率；无论治疗线数，铂类敏感还是耐药的SCLC患者Nivo联合ipi均有良好的应答。同时发现nivo±ipi治疗疗效与PD-L1 表达状态无关性。
2017年WCLC上公布了CheckMate 032研究中关于TMB与疗效的探索性分析，211例患者评估了TMB，高TMB的患者有更高的ORR，获得CR/PR的患者较SD/PD的患者有更高的TMB，高TMB患者nivo+ipi治疗的PFS和OS 分别为7.8个月和22.0个月，探索性分析的结果发表在cancer cell杂志。研究认为在高TMB的SCLC患者免疫联合治疗有最大的临床获益，TMB是SCLC免疫治疗潜在的标志物。
基于O药在NSCLC治疗中的成功，中国也参与了Nivolumab对照化疗治疗经一线含铂化疗方案治疗复发的SCLC的开放性、随机、3期临床研究CheckMate331试验，预计今年9月份完成数据库的锁定。
其他的O药在SCLC开展的临床研究如下（包括一线、二线及以上治疗、维持治疗）。
K药治疗SCLC研究
K药在SCLC治疗中也布局很全面，不仅单药也有联合策略。Keynote028研究为最先在SCLC中开展免疫治疗的研究，Keynote158是通过大样本研究证实了K药单药治疗PDL1阳性SCLC的患者的疗效。此外， K药作为SCLC维持治疗及K药联合紫杉醇首次开展小细胞领域的免疫联合化疗的研究。
Keynote028研究纳入的SCLC为标准治疗失败的晚期SCLC，在未经选择的患者中， K药单药治疗SCLC的PFS及OS分别为2.0个月和8.7个月，12个月的PFS和OS分别为16.8%和40.2%。
KEYNOTE-158纳入了晚期治疗进展的SCLC患者，接受K药(200mg IV Q3W)治疗。结果：ORR为18.7%，中位PFS为2月，中位OS为8.7月，且12个月的PFS和OS达16.8%和40.2%。
PD-L1水平与疗效的相关性，结果为与阴性患者相比，PD-L1阳性（≥1%）接受K药单药治疗的ORR更高（35.7% vs 6%），OS更长（14.9月vs 5.9月）。Keynote158进一步证实了K药在PDL1阳性的SCLC人群中，其疗效更佳。
在K药的其他研究中，K药联合化疗（紫杉醇）的ORR、PFS及OS具有优势，而K药维持治疗的结果显示具有一定的获益趋势。
Durvalumab治疗ED-SCLS进展
Durvaluamb（Imfinzi）是另一个PDL1单抗药物，目前在小细胞肺癌的研究仍处于小样本探索阶段，且没有明确的标志物。其特点在于开启免疫联合SCLC发展相关通路的治疗（比如DNA损伤修复途径）。
在单药研究中，I药治疗SCLC初见疗效，部分SCLC获得持久的临床获益。在联药研究结果中提示，与单药相比，联药治疗更具有优势（ORR：9.5% vs 13.3%，PFS:1.5m vs 1.8m，OS:4.6m vs 7.9m）。
在MEDIOLA研究中的SCLC结果显示，Durvalumab联合奥拉帕尼治疗的PFS达3.0m，OS达8.8m。该试验的标志物探索结果提示，PDL1的表达与疗效无相关性，IRS2基因表达仅出现在PD患者中（可能为不良预后标志物）。
此外，Durvalumab在SCLC中也开展了其他研究。
最后以程颖教授的PPT作为总结：
综上，随着O药获批治疗SCLC，免疫治疗将成为SCLC治疗新方向。但是，各免疫药的研究结果来看，各药的尚无统一的生物标志物，仍需要更多的研究进行深入的探索，目前与部分免疫药相关性较大的有PDL1及TMB。综合各试验数据，SCLC的免疫治疗联合用药效果优于单药，SCLC的免疫联合用药将成为新策略及发展趋势。总之，无论是在一线、二线及以上、维持治疗上，抑或机制及生物标志物的探索，SCLC的免疫治疗研究都在不断的进展，免疫治疗或将成为SCLC的一个突破的有效方案。
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