2018肺癌研究进展汇总

一

PD1跻身一线，晚期肺癌初治用药一分为三

免疫治疗的优势人群正在逐渐分明，对于优势人群，一线免疫，疗效优于化疗。因此，对于晚期非小细胞肺癌患者在治疗前目前推荐首先进行基因检测（EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E）及PD-L1检测（推荐力度从2A升为1类），再根据结果归属到以下三类人群，分别进行不同的治疗：

（1）EGFR、ALK、ROS1或BRAF V600E突变阳性的靶向治疗群。

（2）PD-L1≥50%的免疫治疗群。

（3）以上基因检测全阴性及PD-L1＜50%的传统放化疗群。

目前PD1已经全面开售，肺癌临床医生也应从传统治疗模式中逐渐过渡过来。

二

EGFR靶向，好药更新不断

（1）三代EGFR王牌药9291冲击一线

1. 2017年3月，奥希替尼（泰瑞莎，AZD9291）在国内的强力上市，为EGFR-TKI耐药患者带来希望。经典的AURA3研究中，在治疗一线EGFR-TKI治疗进展后合并T790M突变的NSCLC，服用9291，耐药时间PFS仍可延长10.1月。

2. 此外，最新的NCCN指南更是将9291作为一线治疗EGFR 19Del/21 L858R突变阳性的首选用药，因为在FLAURA研究中：9291一线治疗EGFR常见突变阳性NSCLC的PFS完胜一代TKI（18.9m vs 9.2m）。提示EGFR突变的患者首选9291更佳。

3. 另外，无论是AURA或FLAURA研究，9291都展现出其强大的入脑能力，对颅内病灶控制效果明显优于化疗/1代EGFR-TKI。脑转移PFS：在AURA3中对比化疗为11.7m vs. 5.6 m；FLAURA中对比1代TKI为15.2m vs 9.6m。

4. 今年ASCO上，KCSG-LU15-09研究展示了奥希替尼对于不常见EGFR突变（排除DEL19、 L858R、 T790M、20ins）肺癌的治疗疗效，得出中位PFS为9.5m，总体ORR达50%，说明奥希替尼对EGFR罕见突变的疗效可观且持久。

（2）2代新药达克替尼获批一线用药

2018年9月28日，FDA批准辉瑞研发生产的二代EGFR-TKI 达克替尼（dacomitinib，商品名Vizimpro）用于一线治疗EGFR 19Del或21 L858R突变的NSCLC患者。该批准是基于ARCHER-1050研究中达克替尼头对头对比吉非替尼的亮眼结果。试验结果显示，达克替尼组的PFS比吉非替尼延长了5.5个月（14.7m vs 9.2m）。

更令人激动的是，该药在亚洲人群治疗上有明显的优势。其中，中国患者达克替尼的PFS为16个月，吉非替尼为9.2个月；达克替尼组的DoR为15.6个月，而吉非替尼组的DoR为8.3个月。从结果来看，达克替尼不失为亚洲EGFR+人群量身定制的靶向药。目前CDE已优先审评该药。

（3）贝伐单抗增效TKI

在今年的ASCO大会上报道了两项在EGFR-TKI基础上添加贝伐单抗治疗EGFR突变肺癌的研究。PFS都获得了一定的延长。真正的临床价值需等待OS数据的证实。

三

ALK靶向治疗进展

（1）劳拉替尼国外上市，坚守ALK耐药后的最后防线

11月2号，美国FDA批准该公司研发的第三代ALK-TKI劳拉替尼（lorlatinib）上市，用于治疗ALK阳性（克唑替尼治疗后进展/其他至少一种ALK-TKI治疗后进展，或艾乐替尼/色瑞替尼一线治疗后进展）NSCLC患者。该王牌靶向药在Ⅰ期试验中，劳拉替尼治疗之前接受过≥2种ALK-TKI的NSCLC患者的ORR为42%。另Ⅱ期试验结果显示，对于初治的ALK阳性的NSCLC患者，ORR达到90%，DCR到97%；≥二线治疗的ORR达69%；甚至对于用过2-3种TKI+化疗的患者，3-5线治疗的ORR依然达到39%，疗效惊人。总之，无论之前使用过几种TKI靶药包括化疗，劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。

另外，劳拉替尼也在各线治疗展示强劲的炉内控制力。

（2）艾乐替尼脑转控制佳，最新指南优先推荐

ALK二代药艾乐替尼（Alectinib，又叫阿来替尼）在ALK+患者的治疗地位得到提升，最新NCCN指南中优先推荐艾乐替尼作为ALK+的一线治疗用药。该推荐基于ALEX研究中，艾乐替尼一线治疗的PFS达25m（比克唑替尼延长近一倍），ORR为76%。

作为二线用药，在NP28673（中位PFS为8.9m）及NP28761（中位PFS为8.1m）研究中，总体ORR达到42.6%，DCR达到85.3%。此次指南中，考虑到艾乐替尼相比克唑替尼绝对的中枢控制优势，在克唑替尼治疗发生脑转后建议直接转换艾乐替尼。

（3）布加替尼完胜克唑，入脑效果可观

今年WCLC（世界肺癌大会）上，二代ALK-TKI布加替尼的ATLA-1L试验结果成功惊艳众人，与克唑替尼头对头对比中的中位PFS有明显优势（未达到 vs 9.8m），在脑转移ORR方面也同样完胜克唑（78% vs 29%）。最新NCCN指南也将布加替尼添加到初治ALK+的一线治疗中。

在3个二代TKIs对比方面，ALTA研究中布加替尼的ORR为54%，优于艾乐替尼（ORR为50%）和色瑞替尼（ORR为36%）；mPFS为12.9个月。

四

III期肺癌免疫维持治疗取得临床获益

今年WCLC上公布的PACIFIC研究随访结果显示，III期不可切除NSCLC患者同步放化疗之后加用Durvalumab维持治疗可提高患者PFS（17.2m vs 5.6m）及OS，目前中位生存期未达到。NCCN指南也推荐Durvalumab作为同步放化疗后的维持治疗，推荐力度从2A升为1级。免疫作为低毒长效的维持治疗方式将成为未来发展的趋势。

五

TMB成为肺癌治疗标志物，获NCCN推荐

在Checkmate-026研究中，高TMB患者接受免疫治疗的中位PFS明显优于化疗，而中/低TMB的免疫与化疗无差别。

最新NCCN指南将TMB与其他驱动基因MET14、RET、HER2一起作为有助肺癌治疗的有临床价值的标记物，2A类推荐。但是也明确指出现在的TMB检测的弊端，即虽然TMB有助于识别适合免疫治疗肺肺癌患者，但目前对于TMB的评价标准并不统一。

六

肺癌术后辅助，靶向免疫齐进阶

肺癌的辅助治疗今年也出现了靶向及免疫治疗进展。

（1）靶向进展：近期JCO杂志上发表了采用厄洛替尼作为可切除肺癌患者的术后辅助治疗的SELECT研究结果。试验入组100名NSCLC患者，其中IA期13%，IB期32%，IIA期11%，IIB期16%，IIIA期28%，在术后接受常规辅助化疗或放化疗后，口服特罗凯150 mg每天一次持续 2年。69%的患者完成了为期二年的厄罗替尼辅助治疗。

结果显示，在中位5.2年的随访时间内，二年无病生存率为88%，其中I期患者为96%，II期患者为78%，III期患者为91%，中位无病生存期（DFS）和总生存期（OS）未达到，五年无病生存率为56%，五年总生存率为86%。

在该试验之前，吴一龙教授领衔的ADJUVANT研究在ASCO大会上进行了口头报道，针对EGFR突变的可切除的Ⅱ~ⅢA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者探讨术后靶向辅助治疗的疗效。该项Ⅲ期研究随机分配222例携带EGFR突变的肺癌患者术后分别接受吉非替尼(250 mg/d)治疗2年，或接受顺铂/长春瑞滨为基础的标准化疗(q21，共4个周期)。中位随访36.5个月。结果显示，吉非替尼组和标准化疗组患者的无复发生存期分别为28.7个月和18个月(HR=0.60，P=0.005)，严重不良反应事件(≥3级)发生率分别为12.3%和48.3%(P <0.001)。该项研究也让肺癌学者们再次考虑术后靶药辅助治疗的可行性，可惜的是试验的OS未获得。

我们期待这两项研究的最终OS结果，一旦阳性，提示靶向可向术后辅助发展。

（2）免疫治疗发展：在今年4月份报导了一项PD1单抗作为新辅助治疗的试验结果。

试验共入组21名I-IIIA期（早期、中期）的非小细胞肺癌，62%是腺癌，81%均为II-IIIA期患者。在手术前先接受1-2次PD-1（opdivo）治疗，然后在第二次治疗4周内安排手术。

实验结果两个结论：

1、术前PD-1抗体的使用，不会导致手术时间被拖延。

21位患者，20位患者是在接受了2次PD-1后按计划完成了手术；1位患者由于出现了3级的免疫性肺炎，提前安排了手术，手术过程顺利。21位患者中，有1人手术过程中，发现肿瘤侵犯了气管，未完整切除肿瘤。从第二针O药打完，到手术的时间是18天，完全在计划内（4周）。

2、术前用1-2次PD-1，疾病控制率是96%！

21位患者，在接受O药治疗前，在接受O药治疗后又尚未接受手术前，拍了两次片子。结果提示：2名患者肿瘤明显缩小、18名患者肿瘤稳定、1名患者肿瘤进展，从影像学上判断，术前用1-2次PD-1，疾病控制率是96%！

此试验为术前使用PD1带来了临床指导。

七

PD1+化疗开启新治疗时代

1、免疫+化疗联合治疗成为新趋势，获批适应症不断

去年5月10日，FDA批准Keytruda（PD1单抗）+培美曲赛一线治疗非鳞状NSCLC患者（排除EGFR及ALK阳性），且无需考虑PDL1表达。该获批成功打响免疫与化疗联合治疗的第一枪。事隔一年，FDA于今年8月继续批准K药+化疗用于非鳞状NSCLC的一线治疗，且不管PDL1表达高低，都能使用。该批准基于Keynote-189的研究结果。试验中K药+化疗一线治疗的ORR高达47.6%，单独化疗只有18.9%；联合组的中位PFS也延长了近一倍（8.8m vs 4.9m）。

2018年10月31日，美国FDA批准重磅免疫药物Keytruda联合紫杉醇卡铂一线治疗晚期肺鳞癌，且不需要考虑PD-L1表达水平。该获批是基于Keynote-407的研究。

10月18日，FDA继续批准atezolizumab（PDL1单抗）用于一线治疗晚期NSCLC。

目前，K药联合化疗一线用于肺鳞癌和肺腺癌的适应症得到国家CDE审批，不就有望获得批准。

2、NCCN指南推荐PDL1≥50%优先免疫单药，也可联合治疗

一览最新NCCN指南，发现免疫结合化疗也进阶一线用药，使用条件为PDL1≥50%的EGFR、ALK阴性晚期NSCLC患者。在推荐级别上，免疫单药（K药）仍然作为首选。

3、O药国内单药治疗获批，其余适应症正进入审批

今年6月15日，国家食药监总局正式批准国内首个PD-1单抗（O药）的上市申请，同时批准用于治疗二线非小细胞肺癌，开启国内肺癌免疫肿瘤治疗时代。目前，随着今日K药的国内上市，CFDA也正在审批免疫治疗肺癌的适应症，小编同大家一起期待佳讯。

八

抗血管为主新类型多靶药广泛用于临床

这几年，以抗血管及抑制肿瘤生长为主的多靶点口服小分子靶药临床进展迅速，在肺癌上经典代表药物是阿帕替尼和安罗替尼。该药目前在临床有多种用途。

（1）主要用途：用于晚期非小细胞肺癌的三线治疗。

（2）目前安罗替尼在小细胞肺癌的三线也获得临床数据。

（3）与其他靶药或PD1联合增效。

与TKI靶药联合，延长PFS。

与PD1联合也有相应研究。

九

小细胞肺癌：一线出现高疗效方案

小细胞肺癌方面，打破多年沉寂，PDL1单抗atezolizumab联合EP方案获得了ORR、PFS及OS的三大指标提升，也因此被NCCN指南作为了小细胞肺癌的治疗优先推荐。

除此，安罗替尼三线、阿帕替尼联合单药化疗、奥拉帕尼联合替莫唑胺、ROVA-T、PMB1183等靶药都获得一定的成绩，但有待大型数据的验证。具体可参见讲课。