根统计在美国白人妇女中，有5-10％的乳腺癌和10％-15％的卵巢癌是由BRCA1和BRCA2基因突变引起的。除此之外，BRCA突变还会增加女性患输卵管癌或腹膜癌风险，也与前列腺癌、胰腺癌有关；目前研究显示BRCA突变类型达到数百种，因此随着研究的深入，有可能发现更多与BRCA突变相关的癌症。
BRCA的突变意味着有很好的一类药物可以使用----PARP抑制剂。目前FDA批准3种PARP抑制剂用于治疗卵巢癌：阿斯利康公司的Olaparib（奥拉帕利）、Clovis公司的Rubraca（卢卡帕利）、TESARO和默沙东公司的Zejula（尼拉帕利）。
2018年8月22日，我国国家食品药品监督管理局正式批准奥拉帕利的上市申请。奥拉帕利是我国上市的第一个也是唯一的用于卵巢癌的PARP抑制剂。
对于BRCA+乳腺癌患者，FDA批准了奥拉帕利、Talazoparib（辉瑞）2种PARP抑制剂。
Talazoparib作为第4款PARP抑制剂，获批用于治疗BRCA+乳腺癌
想必大部分患者对Talazoparib比较陌生。2018年10月16日，FDA批准辉瑞抗癌新药talazoparib，用于gBRCA+，HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌的患者，这项获批是基于EMBRACA的一项开放标签试验。
EMBRACA研究是一项开放，随机，全球的III期研究，旨在比较Talazoparib单药对比研究者选择的单药化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）的疗效和安全性。研究入组了携带致命性胚系BRCA1/2突变的局部晚期或转移性乳腺癌，既往接受过未超过3线的细胞毒药物治疗。研究患者既往接受过蒽环和/或紫衫类治疗。对于HR阳性的乳腺癌，既往接受内分泌治疗的线数没有要求。
共431例患者纳入意向性人群，按照2：1随机分配。其中287例患者接受Talazoparib治疗，144例患者进入对照组，接受标准治疗（卡培他滨44%、艾日布林40%、吉西他滨10%或长春瑞滨7%）。
试验结果显示，Talazoparib组的mPFS显著优于对照组，分别为8.6个月 vs 5.6个月；HR 0.54; 95% CI, 0.41 to 0.71; P<0.001。
所有亚组中，如BRCA1、BRCA2、三阴乳腺癌、HR+乳腺癌等等，均观察到Talazoparib组的进展或死亡风险最低。
Talazoparib组和对照组的mOS分别为22.3 vs 19.5个月，HR 0.76; 95% CI, 0.55 to 1.06, P = 0.105。
研究者评估ORR，Talazoparib组和对照组分别为62.6%和27.2%。两组患者24周的临床获益率分别为68.6%和36.1%，中位疗效持续时间分别为5.4 个月和3.1个月。
试验得出结论，Talazoparib对比化疗显著延长中位PFS，且治疗相关的骨髓毒性可以通过剂量调整或延缓用药缓解。
奥拉帕利获批治疗BRCA+乳腺癌，Talazoparib并不逊色
与同样获批的BRCA突变乳腺癌的奥拉帕利相比，Talazoparib的疗效怎样？我们看一下。2018年1月12日，FDA批准奥拉帕利用于治疗携带胚系BRCA突变、Her2阴性的转移性乳腺癌患者。奥拉帕利首次打破了晚期乳腺癌主要靠化疗治疗的僵局，为晚期乳腺癌患者尤其是三阴性乳腺癌患者提供了一个的全新的靶向选择。
这项获批基于该药物的OlympiAD III期试验数据。OlympiAD是一项随机、开放性、多中心的III期试验，旨在评估奥拉帕利（300mg，每日两次）对照“医生选择”的化疗方案（卡培他滨、长春瑞滨或艾瑞布林），治疗HER2阴性转移性乳腺癌伴有胚系BRCA1或BRCA2突变患者的疗效和安全性。患者在转移阶段接受≤2种化疗方案（既往治疗包括蒽环类或紫杉类），激素受体阳性的患者在内分泌治疗进展后或不适合内分泌治疗
来自欧洲、亚洲、北美和南美19个国家的302位患者参与了试验。他们中有约一半的患者（152人）为雌激素或/和孕激素受体阳性，另一半的患者（150人）为三阴性。所有患者按2:1比例随机分配进Olaparib组（300 mg, po, bid）或化疗组（卡培他滨2500 mg/m2 , po；或长春瑞滨30 mg/m2, IV；或艾日布林1.4 mg/m2, IV）。
302例患者中位年龄为44岁，50%为三阴乳癌患者；71%既往接受过挽救化疗；28%使用过铂类。其中205例患者接受奥拉帕尼治疗，91例患者接受化疗（6例随机到化疗组的患者没有接受治疗）。
试验结果显示，奥拉帕尼组的PFS显著优于化疗组，7.0月 vs 4.2月（HR 0.58; 95% CI 0.43, 0.80; P= 0.0009）
且在亚组分析中，奥拉帕利治疗的所有亚组PFS均能获益，和Talazoparib相似。
奥拉帕利对比化疗的中位OS虽然没有明显获益，19.3 VS 17.1个月，P = .51。奥拉帕利对于没有接受过化疗的患者，OS有显著延长：22.6 VS 14.7月，HR 0.51 (95% CI: 0.29-0.90; P = .02)
奥拉帕利组和化疗组的ORR分别为60%和29%；两组的中位TTR分别为47天和45天；两组的中位DoR分别为6.4月和7.1月。
EMBRACA研究中，Talazoparib对比化疗的中位PFS为：8.6个月 vs 5.6个月；HR =0.54。OlympiAD研究中，奥拉帕利对比化疗的中位PFS为：7.0月 vs 4.2月；HR= 0.58。两项研究纵向比较发现，同与化疗相比，Talazoparib对比奥拉帕利的风险比（HR）接近，进展风险降低类似！。
2019NCCN指南新添Talazoparib
NCCN最新指南将talazoparib与奥拉帕利一起列为HER2阴性疾病和种系BRCA1 / 2突变患者的优选推荐顺序。
对适合应用单药化疗的HER2阴性患者，在考虑化疗时，强烈建议进行胚系BRCA 1/2检测。
talazoparib后线治疗BRCA+卵巢癌，ORR为48%
talazoparib在乳腺癌的应用获得FDA、NCCN的双料认证，在卵巢癌也有出色研究成果。一项talazoparib治疗BRCA+实体瘤的Ⅰ期试验中，12例gBRCA+卵巢癌患者，每日口服1.0mg的talazoparib，24周的ORR为42%，CBR为67%，中位PFS为36.4周。在全部剂量组的25例BRCA+卵巢癌患者，24周的总体ORR为48%，CBR为76%。
25例卵巢癌患者既往均接受过铂类化疗，铂敏感患者的ORR为55%（11/20），铂耐药患者的ORR为20%（1/5）
尽管目前还没有talazoparib治疗卵巢癌患者的II/III期研究数据。talazoparib治疗复发性BRCA1/ 2突变卵巢癌患者的II期临床试验（NCT02326844）已招募完成。正在进行的II期随机研究（NCT02836028）评估了talazoparib单药或talazoparib联合替莫唑胺治疗BRCA突变或同源复合缺陷性复发性卵巢癌患者的活性和耐受性。
同情用药
最后，福利来了。目前国内虽上市了奥拉帕利药物，但价格依然比较昂贵。我们找药宝典平台为大家开通香港“同情用药”项目，凡是BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者可以申请免费talazoparib用药，一款不输其他PARP抑制剂的免费用药。感兴趣的患者朋友可积极联系。目前其他靶向药物的同情用药都已火热开展中。信息时代，抓住机遇，不要错失大好机会！
同情用药项目还包括其他药物，详情：又一款广谱抗癌神药获批，百万NTRK药物在港免费申领
参考文献：
1. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. published on August 15, 2018, at NEJM.org.
2. 2019 乳腺癌NCCN指南
3. Phase I, Dose-Escalation, Two-Part Trial of the PARP Inhibitor Talazoparib in Patients with Advanced Germline BRCA1 2 Mutations and Selected Sporadic Cancers
4. Robson. NEJM. 2017;377:523.
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